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Revisión por expertos

Cardiooncología: lo que debe saber un cardiólogo

Jorge Lax, Alejandra Bermann

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2019;(148):0011-0016 


La expectativa de vida de los pacientes oncológicos ha aumentado considerablemente gracias a los avances dirigidos al diagnóstico precoz y su tratamiento. Esto conlleva un aumento en la tasa de efectos adversos a largo plazo, muchos de ellos en el marco de la patología cardiovascular.
La toxicidad por quimioterapia y radioterapia no se limita solo a la disfunción ventricular y la insuficiencia cardíaca congestiva, y es por eso que debe enfatizarse en el trabajo multidisciplinario para el abordaje integral de estos pacientes.


Palabras clave: cardiotoxicidad, insuficiencia cardíaca, antineoplásicos, cardiomiopatías,

The life expectancy of cancer patients has increased considerably thanks to advances aimed at early diagnosis and treatment. This leads to an increase in the rate of long-term adverse effects, many of them in the context of cardiovascular pathologies.
The toxicity of chemotherapy and radiotherapy is not limited only to ventricular dysfunction and congestive heart failure, and that is why it should be emphasized in the multidisciplinary work for a comprehensive approach of these patients.


Keywords: cardiotoxicity, heart failure, antineoplastics, cardiomyopathies,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2018-12-20 | Aceptado 2019-02-02 | Publicado 2019-04-30

Tabla 1. Efectos adversos inducidos por quimioterápicos.

Figura 1. Tratamiento con antraciclinas o drogas con cardiotoxicidad tipo II. ECG: electrocardiogram...

Figura 2. Tratamiento con drogas que provocan cardiotoxicidad tipo II. ECG: electrocardiograma. FE: ...

Introducción

Los avances de las últimas décadas en la detección precoz y el tratamiento del cáncer han aumentado el número de sobrevivientes. La Argentina tiene una incidencia media alta de cáncer (217 casos/100.000 habitantes), lo cual significan 115.000 casos nuevos por año1. El cáncer más frecuente es el de mama con 19.000 casos al año (17% de los tumores malignos totales y un 30% de los femeninos), seguido del colorrectal en ambos sexos con más de 13.000 casos nuevos (12%). En los hombres, el de mayor incidencia es el de próstata con 11.000 casos anuales (20% de los tumores malignos en varones y 10% de la totalidad de cánceres registrados). Bastante más atrás se encuentran los linfomas (2,6%) y las leucemias (2,1%).

El creciente número de sobrevivientes conlleva paradójicamente, un mayor número de efectos adversos a largo plazo, que ahora pueden ser vistos como una complicación en aumento sobre la cual es necesario trabajar. Para afrontar esta problemática creciente, se requiere un enfoque interdisciplinario, por lo cual desde los años ‘90 se comenzó a trabajar en el campo de la cardiooncología2. Este campo es el punto común en donde cardiólogos y oncólogos confluyen para lograr la mayor sobrevida del paciente, minimizando los efectos adversos cardiovasculares. Esto implica que el cardiólogo aprenda algunas herramientas claves para lograr el mejor manejo de estos pacientes.

La toxicidad por quimioterapia y radioterapia no se limita sólo a la disfunción ventricular y la insuficiencia cardíaca congestiva (IC), ya que los efectos adversos incluyen a la hipertensión, las arritmias, la isquemia miocárdica, las valvulopatías, la pericardiopatía, la enfermedad tromboembólica y la vasculopatía arterial.

Complicaciones cardiovasculares

Disfunción ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca

Existen múltiples definiciones para la disfunción ventricular. La reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE) de más de un 20% respecto de la basal a pesar de una función ventricular adecuada o una declinación del 10% hasta caer a menos del 45% indica la presencia de disfunción ventricular2. Otras definiciones son más estrictas y toman como punto de corte una FE del 53%3. También la deformación longitudinal global (strain), con una reducción relativa de un 15% con respecto al valor basal, puede ser tenida en cuenta como un signo incipiente de disfunción ventricular que puede predecir una caída ulterior de la FE3.

Los mecanismos involucrados en el desarrollo de disfunción ventricular no son conocidos por completo y varían de acuerdo a los diferentes medicamentos utilizados. Por ello se han descripto dos formas de cardiotoxicidad:

• Tipo I: en la mayoría de los casos irreversible y relacionada con la dosis. Las drogas más vinculadas a este tipo de toxicidad son las antraciclinas (incidencia del 3 al 26%), que tienen múltiples mecanismos de acción, como la acumulación de metabolitos que interfieren con el manejo del calcio celular, el aumento del hierro citoplasmático, la inhibición de la topoisomerasa β y la disfunción mitocondrial (Tabla 1).

• Tipo II: reversible e independiente de la dosis. Los inhibidores de los receptores HER2, que son receptores de membrana normales que se encuentran sobreexpresados en el 20% de los casos de cáncer de mama, constituyen el paradigma de esta situación. La vía HER2 es de reparación celular y su sobreexpresión conlleva una sobreactivación de estos mecanismos que favorece la duplicación celular4,5. Los agentes más frecuentemente involucrados son los anticuerpos monoclonales como el trastuzumab, utilizado con éxito en el tratamiento del cáncer de mama con receptores HER2 positivos.

Isquemia miocárdica

Existen varios mecanismos involucrados. El 5-fluorouracilo genera vasoconstricción, sobre todo en infusión continua, la cual puede provocar isquemia que se manifiesta por angor y cambios isquémicos electrocardiográficos, generalmente entre el segundo y el quinto día de tratamiento. Es un efecto no vinculado a la dosis, y en la cual está implicada la activación de la endotelina 1 con hiperreactividad del músculo vascular, la vasculitis y la trombosis6. Gemcitabina, paclitaxel y docetaxel también pueden generar isquemia7. El bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento endotelial, y el cisplatino también están asociados a la isquemia8,9. Todos estos mecanismos se potencian cuando el paciente con cáncer ya tiene enfermedad o factores de riesgo coronario. Debemos tener en cuenta que la enfermedad coronaria y el cáncer comparten factores de riesgo y mecanismos fisiopatológicos vinculados a la inflamación crónica, por lo cual la modificación de estos es clave para el tratamiento y prevención de ambas patologías10.

Hipertensión arterial

Es la condición de comorbilidad más frecuente11. Los inhibidores del factor de crecimiento endotelial como el bevacizumab, el sunitinib, el sorafenib y el pazopanib incrementan el riesgo de generar hipertensión (11-45%), sobre todo en previamente hipertensos al generar disfunción endotelial, inhibición del óxido nítrico y estimular el sistema de las endotelinas, generando vasomotilidad y permeabilidad microvascular. Además, estimulan al sistema renina angiotensina12.

Arritmias

Son frecuentes tanto las supraventriculares como las ventriculares. La fibrilación auricular es frecuente durante el tratamiento con antraciclinas, 5-fluorouracilo, capecitabina, ifosfamida, cisplatino e ibrutinib (tratamiento de la leucemia linfocítica crónica)13,14. La talidomida y el paclitaxel pueden provocar bradicardia por lo cual se debe tener cuidado si los pacientes se hallan tratados con betabloqueantes, en tanto que el trióxido de arsénico (tratamiento de la leucemia promielocítica aguda recidivante) puede prolongar el intervalo QT con el consecuente riesgo de desarrollar taquicardia ventricular (TV) y/o fibrilación ventricular (FV)15. Las antraciclinas y el paclitaxel también pueden generar TV16.

La anticoagulación en pacientes con cáncer que desarrollan fibrilación auricular (FA) enfrenta varias dificultades, ya que existe un riesgo alto de trombosis asociada al cáncer y al mismo tiempo el tratamiento induce plaquetopenia que puede favorecer el sangrado. En esta condición clínica los índices como el CHADS-VASC y HAS-BLED pierden efectividad16. Por ello la indicación de anticoagulación se lleva a cabo de forma individualizada evaluando los beneficios y riesgos potenciales de cada circunstancia. La heparina de bajo peso molecular es una alternativa para el tratamiento a corto plazo17, ya que los antagonistas de la vitamina K y los nuevos anticoagulantes orales no tienen datos suficientes en lo que hace a seguridad y eficacia en pacientes con riesgo de trombocitopenia inminente.

Valvulopatías

La irradiación mediastínica puede provocar compromiso fibrótico difuso o focal con engrosamiento y calcificación de las valvas al estimular factores de crecimiento de los fibroblastos y factores osteogenéticos18. La valvulopatía tiende a aparecer luego de un largo período de latencia, y puede comprometer a la válvula mitral y a la aórtica provocando también compromiso de la aorta torácica ascendente proximal. A diferencia de lo que ocurre en la valvulopatía reumática, la radiación no afecta el borde libre de las valvas. La prevalencia cuando se usa irradiación torácica para el tratamiento del linfoma de Hodgkin va del 2 al 37% y en cáncer de mama izquierda del 0,5 al 4,2%18.

Pericardiopatías

Las antraciclinas, la bleomicina, la ciclofosfamida y la radioterapia pueden provocar una pericarditis aguda o crónica. El derrame pericárdico posradiación puede aparecer hasta 15 años más tarde19,20 al igual que la pericarditis constrictiva21. En presencia de derrame pericárdico debe tenerse en cuenta la posibilidad del compromiso pericárdico por la enfermedad de base, sobre todo en melanoma, leucemia, linfoma, cáncer de pulmón, mama y tumores gastrointestinales.

Trombosis venosa y tromboembolismo

El cáncer genera un estado protrombótico que puede verse favorecido por la quimioterapia. El tromboembolismo puede estar presente en el 7% de los pacientes22. Los tumores de páncreas, gástrico, vejiga, cerebro, renal, testicular, pulmón y linfoma se asocian frecuentemente a tromboembolia venosa22,23. Los glóbulos blancos o las plaquetas elevadas (>350.000), la anemia y la obesidad son factores de riesgo24. La talidomida y la lenalidomida utilizadas para el tratamiento del mieloma múltiple pueden provocar tromboembolismo en el 10-40% de los casos, dependiendo de factores vinculados a la enfermedad de base y al tratamiento25. El cisplatino, el erlotinib y el bevacizumab también incrementan el riesgo tromboembólico17.

Toxicidad vascular

Como se mencionó previamente, algunos quimioterápicos como el 5-fluorouracilo pueden provocar vasoespasmo, por lo cual en pacientes con enfermedad aterosclerótica pueden agravar o desencadenar cuadros coronarios agudos, enfermedad arterial periférica, cerebrovascular o miocardiopatía por estrés26. También los inhibidores de la tirosinquinasa (nilotinib, dasatinib, ponatinib) y alquilantes (cisplatino) pueden provocar trombosis arterial aun en ausencia de factores de riesgo cardiovascular, ya que reducen el equilibrio óxido nítrico/prostaciclina y estimulan la activación plaquetaria. Al inhibir el factor de crecimiento endotelial generan disfunción endotelial y trombosis arterial en el 4% de los pacientes27-29. Además, la radioterapia que compromete el cuello puede favorecer el desarrollo de aterosclerosis carotídea y accidente cerebrovascular isquémico30.

Hipertensión pulmonar

El inhibidor de la tirosinquinasa dasatinib es utilizado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y puede provocar hipertensión pulmonar en el 12% de los casos por su efecto inhibitorio sobre el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial31-34.También existen reportes de hipertensión pulmonar con el uso de talidomida y carfilzomib35,36.

Diagnóstico y seguimiento

No todos los pacientes que van a recibir tratamiento oncológico requieren un seguimiento cardiológico. Es posible establecer un grupo de mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular y hacia el cual deben dirigirse los mayores esfuerzos. Este grupo puede identificarse a través de las siguientes variables37:

  1. Tratamiento con antraciclinas en altas dosis (doxorrubicina ≥250 mg/m2 o epirrubicina ≥600 mg/m2).

  2. Radioterapia en alta dosis (≥30 gray) con el corazón dentro del campo radiante.

  3. Tratamiento combinado con dosis inferiores de las dos situaciones anteriores.

  4. 2 o más factores de riesgo cardiovascular: tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipemia y obesidad.

  5. Edad ≥60 años.

  6. FE limítrofe (50 a 55%), antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad valvular moderada o severa.

  7. Tratamiento secuencial con trastuzumab en pacientes que previamente han recibido antraciclinas.

    Otra forma de detectar esta población es a través de un índice de riesgo de cardiotoxicidad38 de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC), que toma diferentes tipos de factores de riesgo:

    • Factores de riesgo vinculados al tratamiento:

    o Alto riesgo (4 puntos): tratamiento con antraciclinas, ciclofosfamida, ifosfamida, clofarabina o trastuzumab.

    o Riesgo intermedio (2 puntos): tratamiento con docetaxel, pertuzumab, sunitinib o sorafenib.

    o Riesgo bajo (1 punto): tratamiento con bevacizumab, dasatinib, imatinib o lapatinib.

    o Riesgo infrecuente (0 puntos): etopósido, rituximab o talidomida.

    • Factores de riesgo vinculados al paciente (1 punto por cada variable presente):

    o Miocardiopatía o IC.

    o Enfermedad coronaria o equivalente, como enfermedad vascular periférica.

    o Hipertensión arterial.

    o Diabetes mellitus.

    o Tratamiento previo o concurrente con antraciclinas.

    o Tratamiento radiante torácico previo o concurrente.

    o Edad >65 años.

    o Sexo femenino.

Un puntaje >6 señala al grupo de muy alto riesgo, 5 al de alto riesgo, 3-4 al riesgo intermedio y 1-2 al de bajo riesgo. De acuerdo con esto se ajustará el monitoreo y el tratamiento.

En el grupo de pacientes de alto riesgo es vital la consulta cardiológica para identificar y corregir factores de riesgo y patología cardiovascular preexistente. El examen clínico, laboratorio (incluyendo si es posible BNP y troponina), con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma (FE, deformación pico longitudinal sistólica –strain– si es posible).

En el grupo que recibe antraciclinas como tratamiento se sugiere reevaluar la FE al recibir la mitad de la dosis prevista o no más de 240 mg/m2, al completar el tratamiento y a los 3, 6 y 12 meses de finalizado. Una reducción de la FE mayor al 20% respecto del valor basal o del 10% hasta caer a menos de 45% requiere suspensión del tratamiento oncológico, inicio de tratamiento para la IC y reevaluación39 (Figura 1).

En el grupo que recibe tratamiento con efecto tipo II como trastuzumab se debe reevaluar la FE cada 3 meses. Una disminución de la FE de 16 puntos absolutos o del 10% con respecto al basal hasta caer por debajo de lo normal, o bien la aparición de signos clínicos de IC obligan a suspender temporalmente el tratamiento por cuatro semanas, iniciar tratamiento para IC y reevaluar la FE. Si esta se recupera se podría reiniciar tratamiento con trastuzumab. Reducciones de la FE a valores intermedios no implican suspensión del tratamiento, pero si el inicio del tratamiento de IC39 (Figura 2).

En el grupo que recibió antraciclinas se sugiere estudio seriado de la FE anual luego de finalizado el tratamiento y hasta los 10 años40.

La ecocardiografía es el método que permite una evaluación seriada de la misma. Es el más utilizado por su amplia disponibilidad, reproducibilidad y seguridad, si bien puede tener variabilidad intra- e interobservador de un 5-10%, que puede corregirse con técnicas de reconstrucción en 3D3. El eco-Doppler cardíaco aporta además gran cantidad de información complementaria sobre la presencia de disfunción diastólica, valvulopatías y compromiso pericárdico. El estudio de la deformación pico sistólica longitudinal puede anticipar en algunos pacientes la caída de la FE cuando el valor se reduce en un 15% con respecto al basal3,41.

Los estudios radioisotópicos son muy útiles en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria y para determinar la FE en pacientes con ventanas ultrasónicas dificultosas3,42. La exposición a la radiación en un grupo de pacientes que requiere un seguimiento seriado hace que su uso se encuentre limitado.

La resonancia magnética es un método de gran precisión para detectar signos precoces de cardiotoxicidad como la inflamación y el edema, así como para evaluar los volúmenes y función ventricular43,44. La extensión de la fibrosis difusa por mapeo T1 o por realce tardío con gadolinio aporta un signo de valor pronóstico. También puede informar sobre el compromiso pericárdico por radioterapia45.

Entre los biomarcadores, las troponinas (Tn) parecen ser las más promisorias. Se han utilizado al inicio del tratamiento y luego de cada ciclo para identificar pacientes de alto riesgo46. La ausencia de niveles significativos de Tn en sangre determina un subgrupo de bajo riesgo. En pacientes con cáncer de mama han tenido una especificidad del 93% y un valor predictivo negativo del 91%47. No se han incorporado a la práctica rutinaria debido a que no se ha determinado claramente cuál es su sensibilidad48.

Estrategias de tratamiento

El estrés oxidativo desencadenado por la inflamación, los factores de riesgo cardiovasculares y la edad son a su vez factores fisiopatológicos de la enfermedad coronaria y la IC así como de la iniciación y progresión del cáncer49,50. Por ello la promoción de un estilo de vida saludable con ejercicio físico regular y la identificación y el estricto control de los factores de riesgo cardiovascular tanto antes como después del tratamiento son objetivos a cumplir.

La posibilidad del tratamiento profiláctico de la IC antes del inicio del tratamiento oncológico en el grupo de alto riesgo fue propuesta en varios estudios51-53. Se ha estudiado el papel de betabloqueantes (BB) como nebivolol y carvedilol, y también inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueantes de los receptores de la angiotensina (BRA). En el estudio MANTICORE, el perindopril y el bisoprolol atenuaron la cardiotoxicidad con menor caída de la FE, sin mayor efecto sobre el remodelado cardíaco durante el tratamiento con trastuzumab54. El estudio PRADA demostró que el candesartán, pero no el metoprolol, evitó el desarrollo de disfunción ventricular en pacientes con cáncer de mama tratados con antraciclinas55. Estudios retrospectivos con estatinas también han demostrado su efecto preventivo56.

En pacientes con disfunción ventricular asintomática (IC estadio B) hay algunos datos que muestran el beneficio al limitar la dilatación ventricular, por lo cual se debe considerar el tratamiento con IECA o BRA y BB57. En pacientes con disfunción ventricular sintomática el mismo tratamiento con el agregado de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides se halla indicado. Es importante la detección y el inicio precoz del tratamiento ya que las mayores posibilidades de recuperación se encuentran dentro de los 6 primeros meses de iniciado el tratamiento52,58. El papel de este tratamiento en la cardiotoxicidad tipo II por trastuzumab no es tan claro, ya que la sola suspensión de la medicación permite la recuperación en muchos casos59. Otro aspecto controvertido es la extensión del tratamiento una vez recuperada la función ventricular. Pareciera razonable mantenerlo mientras se requiera tratamiento quimioterápico, pero una vez finalizado algunos abogan por continuar durante un año y otros por prolongarlo en ausencia de contraindicaciones60.

El manejo de la isquemia miocárdica en pacientes con cáncer también es dificultoso. Los pacientes con cáncer que presentan un infarto con supradesnivel del ST (IAMCEST) tratados con angioplastia primaria tienen una sobrevida similar a la de la población general61. Se debe privilegiar el acceso radial por el menor riesgo hemorrágico y el tratamiento antiplaquetario dual debe ser balanceado entre el riesgo de isquemia y sangrado, por lo cual debería ser lo más corto posible en una población que por efecto de la quimioterapia se va a enfrentar a plaquetopenia. En pacientes con recuentos inferiores a 50.000 plaquetas, el riesgo de hemorragia se incrementa exponencialmente, por lo cual el tratamiento dual debe considerarse en el rango de entre 30.000 y 50.000 plaquetas, y la monoterapia con aspirina entre las 10.000 y 30.000 plaquetas62.

Conclusión

La cardiooncología debe ser el punto de encuentro de ambas especialidades para lograr el mejor beneficio. El abordaje multidisciplinario y la discusión de los pacientes individuales deben contribuir a lograr la mejor prevención de factores de riesgo que hoy reconocemos como comunes, y el diagnóstico y tratamiento precoz de las complicaciones que nos conduzcan a mejorar el pronóstico y la calidad de vida.

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Autores

Jorge Lax
Subjefe de Ecocardiografía..
Alejandra Bermann
Servicio de Cardiología. Hospital Dr. Cosme Argerich, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina..

Autor correspondencia

Jorge Lax
Subjefe de Ecocardiografía..

Correo electrónico: laxjorge@gmail.com

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Titulo
Cardiooncología: lo que debe saber un cardiólogo

Autores
Jorge Lax, Alejandra Bermann

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2019-04-30

Registro de propiedad intelectual
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