Tabla 1. Datos demográficos, Antecedentes personales y función pulmonar

Figura 1. Relación entre LCI e inflamación bronquial. Hallamos correlación significativa entre LC...

Figura 2. LCI y eNO: comparación entre sujetos con eNO normal y elevado. Aquellos pacientes con eNO...

Figura 3. Relación entre LCI y VEF1. Hallamos correlación significativa entre LCI y VEF1: r= −0....

Figura 4. Relación entre LCI y FMF. No hallamos correlación significativa entre LCI y FMF: r= −0...

Figura 5. LCI y espirometría: comparación entre sujetos con espirometría normal y alterada. Aquel...

Figura 6. Relación entre espirometría e inflamación bronquial. No hallamos correlación entre VEF...

Introducción

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica que compromete la vía aérea con predilección por la vía aérea periférica1-5. Su sospecha diagnóstica es principalmente clínica. Sin embargo, en ocasiones donde la clínica no es clara, los estudios de función pulmonar sirven como herramienta complementaria para su diagnóstico. Por tal motivo, las guías actuales recomiendan su diagnóstico y tratamiento en base a la clínica y la espirometría1.

En la última década, varios estudios han demostrado que la inflamación eosinofílica en el asma puede evaluarse de forma no invasiva a través de la medición del óxido nítrico exhalado (eNO)6-8, la cual se correlaciona con diversas medidas de inflamación e hiperreactividad bronquial9. Además, sus valores son sensibles al tratamiento antiinflamatorio10. Por dichos motivos, se ha planteado al eNO como una medida potencialmente útil en el monitoreo del asma10.

A pesar de los avances tecnológicos respecto del diagnóstico y monitoreo de la enfermedad, tanto la espirometría como la medición de eNO presentan ciertas limitaciones. Diversos estudios han demostrado la falta de correlación entre los síntomas, espirometría y la inflamación bronquial medida por el eNO11,12. A su vez, se ha demostrado falta de correlación entre la severidad del asma y los valores de espirometría en niños, tal como ocurre en el asma severo o asma de difícil control, donde los valores de espirometría se hallan habitualmente normales o levemente afectados13.

En los últimos años ha crecido el interés sobre la valoración de la pequeña vía aérea en adultos y niños asmáticos14, sector donde la espirometría no es lo suficientemente sensible para detectar patología15,16. Dicha zona puede ser valorada de forma no invasiva mediante la técnica de lavado de gases inertes a través de la respiración múltiple donde se obtiene el índice de aclaramiento pulmonar (lung clearance index [LCI]). Este último es utilizado para determinar la heterogeneidad de la ventilación presente en la disfunción en la pequeña vía aérea en pacientes asmáticos17,18. Estudios recientes han reportado que el LCI se encuentra alterado en asmáticos aun con valores espirométricos normales en adultos y niños19,20. Sin embargo, el conocimiento sobre la relación entre el LCI, el eNO y la espirometría en niños asmáticos es limitado.

Objetivo

El objetivo principal de este estudio es determinar la relación entre el LCI, la espirometría y el eNO en niños asmáticos no exacerbados. Como objetivo secundario, queremos demostrar la presencia de la disfunción de la vía aérea y la inflamación en dichos sujetos.

Población

Se reclutaron pacientes entre 6 y 18 años con diagnóstico de asma confirmado por un médico según GINA1. Se excluyeron a aquellos niños que cursaban una exacerbación de su enfermedad, aquellos con diagnóstico de enfermedades pulmonares crónicas diferentes del asma, cardiopatías y enfermedades sistémicas. Los sujetos fueron reclutados desde los consultorios de nuestro centro entre el 1 de marzo del 2017 al 5 de febrero del 2018.

Consideraciones éticas

Previo enrolamiento se obtuvieron el consentimiento informado por parte de los padres o tutores legales. Dicho estudio fue aprobado por el Comité de Bioética y el Comité de Docencia e Investigación de nuestro hospital. El estudio no presentó ningún tipo de riesgo para el paciente, y toda la información obtenida de la historia clínica fue utilizada con la más estricta confidencialidad. Este estudio de investigación no fue financiado por ninguna entidad del hospital o extra hospitalaria.

Materiales y métodos

Para cumplir con nuestro objetivo desarrollamos un estudio descriptivo, de corte transversal. Una vez brindado el consentimiento informado los sujetos eran valorados de la siguiente manera:

1. Valoración de antecedentes personales y familiares.

2. Examen físico

3- Realización de cuestionario Asthma Control Test (ACT)

4. Medición del eNO

5. Técnica de lavado de nitrógeno mediante respiración múltiple (LN2RM)

6. Espirometría pre- y posbroncodilatación.

Cuestionario Asthma Control Test

De forma objetiva se valoró el control del asma mediante el cuestionario Asthma Control Test (ACT), y en aquellos niños menores de 12 años se utilizó el ACT child (cACT)21. En ambos casos, se consideró mal control de la enfermedad cuando los valores eran ≤1921,22.

Medición de eNO

La medición de eNO se realizó on-line, mediante la técnica de respiración única, con un medidor de óxido nítrico Analyzer CLD 88 sp (EcoMedics AG. Duerten, Switzerland), a un flujo espiratorio del 50 ml/s y de acuerdo con la normas de la Sociedad Americana del Tórax23,24

Técnica de lavado de nitrógeno

mediante de respiración múltiple

La técnica de LN2RM se realizó acorde a consensos descriptos previamente25 mediante el equipo Exhalyzer D (Ecomedics AG. Duerten, Switzerland)26. Resumiendo, todos los sujetos debían realizar las pruebas sentados, respirando de forma tranquila y a volumen corriente a través de una pieza bucal. A su vez, debían utilizar un clip nasal. La administración de oxígeno al 100%, el cual el paciente inhala, desplaza el nitrógeno residente en los pulmones. El LCI era calculado como el volumen de gas espirado acumulado requerido para lavar un gas inerte en los pulmones (número de respiraciones empleadas por espacio muerto) dividido por la capacidad residual funcional (FRC). La FRC es igual al volumen de gas inerte exhalado entre la concentración inicial menos la concentración final del gas. Asimismo, puede determinarse también la relación de la mezcla, que es la relación entre el número de respiraciones teóricas y las observadas necesarias para llegar al 1/40 de la concentración inicial del gas inerte. En otras palabras, el LCI representa una medida de la cantidad de veces que el volumen de gas inerte en el pulmón al inicio del lavado debe ser “entregado” como para que el trazador llegue a un punto final predefinido14. Al menos dos pruebas satisfactorias eran recabadas. Se definió el límite superior de la normalidad del LCI como Z-score>1,96 según un reporte previo en sujetos sanos de entre 7-19 años27.

Espirometría

La espirometría se realizó mediante un equipo MedGraphics CPFS/D-USB de acuerdo con la normas de la Sociedad Americana del Tórax28. Los parámetros recabados fueron capacidad vital forzada (CVF), flujo espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), relación entre VEF1 y CVF (VEF1/CVF) y flujo medio forzado (FMF). Una vez obtenidos los valores basales y tras 20 minutos de haberse administrado 200 microgramos de salbutamol (IDM) a través de aerocámara bivalvular, se realizaba la espirometría en búsqueda de respuesta broncodilatadora (RBD). Los resultados eran expresados como porcentajes de valores predictivos. Se consideró valores patológicos al VEF1 < 80% y/o RBD positiva (RBDP; VEF1 ≥12%).

Valoración de estado actual

de la enfermedad, antecedentes

personales y familiares

Se definió asma controlado y no controlado según los siguientes criterios:

• Asma controlado:

o ACT >19 y

o Espirometría normal (VEF1≥80%, sin evidencia de RBDP)

• Asma no controlado:

o ACT ≤19 y/o

o Espirometría alterada (VEF1 < 80% y/o RBDP)

Los antecedentes personales y familiares de asma, atopia y tabaquismo como también de fumadores en los miembros de la familia o cuidadores fueron registrados. También fue registrado el tipo de tratamiento antiinflamatorio que recibían al momento del estudio.

Recolección de datos y análisis estadísticos

Los datos fueron recabados en una planilla Excel 2013 y transferida al programa SPSS statistic versión 20 (IBM) para realizar los siguientes análisis estadísticos. Se valoró la distribución de las variables continuas mediante Shapiro-Wilk test. Las variables que no presentaban distribución normal fueron logarítmicamente transformadas para su normalización. Las variables continuas de distribución normal fueron expresadas en media y desvío estándar, mientras que aquellas con distribución no gaussiana fueron expresados en mediana y rango. Las variables categóricas fueron expresadas en porcentajes. La correlación entre distintas variables fue evaluada mediante Pearson correlation test. Por otro lado, para efectuar comparaciones entre grupos se utilizó umpaired T-test, previo análisis de igualdad de varianzas mediante Levene’s Test. Un valor de p< 0,05 fue considerado significativo.

Resultados

Se reclutaron 30 niños (19 varones) de 13,2 años (8 a 18 años). Veinticuatro (80%) niños presentaban un adecuado control de su enfermedad, mientras que 6 (20%) se encontraban con su asma no controlado. En este último grupo, 2 (33%) presentaban ACT alterado y en 5 (83%) sujetos constatamos una espirometría alterada. Catorce (47%) sujetos se encontraban recibiendo algún tratamiento antiinflamatorio sea corticoides inhalatorios (CTCi), antileucotrienos (ALT) o inmunoterapia (IT). En aquellos 16 (53%) sujetos sin tratamiento antiinflamatorio, solo 3 (19%) niños se encontraban con un asma no controlado, mientras que los 13 (81%) restantes presentaban un adecuado control de la enfermedad. Las características de los sujetos, al igual que los antecedentes personales y función pulmonar, son resumidas en la Tabla 1. No obtuvimos el LCI en un sujeto y eNO en otro, porque no pudieron realizar al menos 2 maniobras aceptables.

La media del Z-score LCI fue de 2,9 (DE: 2,6), del eNO fue de 47 ppb (DE: 33,4) y del %VEF1 fue del 99% (DE: 11,5). Diecinueve (65%) niños presentaban LCI aumentada (LCI Z-score >1,96) y 22 (75%) poseían eNO elevado (eNO >20 ppb). Seis (20%) sujetos tenían espirometría alterada, de los cuales 1 (16%) presentada %VEF1 < 80%, mientras que en 5 (84%) niños constatamos RBD ≥12%. La relación entre LCI, eNO y espirometría se resumen en los gráficos de las Figuras 1, 3A, 3B y 5.

Relación entre LCI y el eNO (Figura 1)

Hallamos correlación entre LCI y eNO (r=0,36; p=0,030). Dieciocho (64%) sujetos presentaban tanto el LCI como el eNO alterado. Tres (10%) presentaron eNO elevado sin alteración del LCI, 1 (3%) presentó el LCI alterado sin afectación del eNO y 6 (21%) mostraron valores de LCI y eNO normales.

Aquellos pacientes con eNO aumentado presentaban valores más elevados de LCI comparados con aquellos sujetos con eNO normal. (3,8 vs 0,5; respectivamente. diferencia 3,2, p=0,003) (Figura 2).

Relación entre LCI y espirometría

(Figuras 3A y 3B)

Hallamos correlación entre LCI y %VEF1 (r=−0.35, p=0,033). Sin embargo, no encontramos correlación entre LCI y FMF (p=0,067). Un (3%)sujeto presentó tanto el LCI como el VEF1 alterados. Dieciocho (62%) presentaron LCI elevado sin afectación del VEF1. Ningún sujeto presentó alteración del VEF1 sin compromiso del LCI. Por último, 10 (24%) sujetos mostraron valores de LCI y VEF1 normales.

Aquellos con espirometría alterada también presentaban valores más elevados de LCI comparado con aquellos sujetos con espirometría normal (5,1 vs. 2,4; respectivamente. Diferencia 2,7, p=0,036) (Figura 4).

Relación entre eNO y espirometría (Figura 5)

No Hallamos correlación entre eNO y %VEF1 (p=0,099). Un (3%) sujeto presentó tanto el eNO como el VEF1 alterados. Veintiún (72%) sujetos mostraron elevación del eNO sin afectación del VEF1. Ningún sujeto presentó VEF1 alterado sin afectación del eNO. Por último, 7 (24%) sujetos mostraron valores normales de eNO y VEF1.

Discusión

En nuestro estudio demostramos la presencia de correlación entre el LCI y la inflamación eosinofílica bronquial valorada mediante el eNO en niños asmáticos no exacerbados. Interesante fue la correlación hallada entre el LCI y el VEF1. A su vez, aquellos niños asmáticos no exacerbados presentan más frecuentemente el eNO y el LCI alterado con respecto a la espirometría. Dichos hallazgos demuestran la relación existente entre la alteración funcional a distintas profundidades de la vía aérea y la inflamación bronquial, resaltando de esta manera el posible rol del LCI como marcador de compromiso funcional precoz en niños con asma.

Hemos encontrado que la ventilación heterogénea, valorado por el LCI, se correlaciona de forma positiva con el eNO. El aumento del LCI va asociado a aumento del eNO. Llamativamente, demostramos que el 64% de los sujetos presentaban tanto el eNO como el LCI aumentados mientras que solamente un 10% y un 3% presentaban solamente el eNO aumentado con LCI normal o el LCI aumentado con eNO normal, respectivamente. Por otro lado, hemos hallado que los sujetos con aumento de la inflamación bronquial valorada mediante el eNO presentan mayor heterogeneidad ventilatoria de la vía aérea distal (p=0,0003; Figura 2) comparado con aquellos sujetos con valores normales de eNO. Nuestros datos son concordantes con otros estudios en adultos y niños donde demostraron la presencia de un relación significativa entre LCI y el eNO5,29.

Interesante fue hallar una correlación negativa entre LCI y el VEF1: a mayor LCI, menor VEF1. Dicho dato refuerza el concepto de que en pacientes asmáticos no exacerbados el compromiso de la vía aérea compromete desde lo más profundo y periférico de la vía área hasta zonas de mayor calibre3. No obstante, el grado de compromiso no es simétrico, y esto se demuestra en nuestros hallazgos donde el 62% de los sujetos presentaban alteración del LCI (afectación de vía área distal) sin compromiso del VEF1, y solamente 1 sujeto presentó ambas pruebas funcionales alteradas. Estos datos son coincidentes con estudios descriptos previamente en adultos y niños asmáticos20,30,31 y refuerzan el concepto de que el LCI es un parámetro más sensible que la espirometría para cuantificar la alteración de la vía aérea en este grupo de pacientes. Aunque encontramos una correlación negativa entre LCI y FMF, esta no fue significativa. Esto último podría estar justificado debido a que el FMF presenta mucha más variabilidad que el VEF1 y por tal motivo necesitar una N mayor para obtener significancia estadística en dichas variables. Un dato de interés fue que los sujetos que presentaban espirometría alterada poseían valores significativamente mayores de LCI comparado con aquellos niños con espirometría normal (p=0,036; Figura 4). Dicho dato concuerda con el concepto que un compromiso de la mediana vía aérea, conlleva una alteración en la vía aérea más distal valorada por el LCI.

En nuestro estudio no hallamos correlación entre eNO y VEF1 (p=0,099; Figura 3). Dicho hallazgo concuerda con el estudio de Covar et al. donde demuestran la existencia de la relación entre eNO, hiperreactividad bronquial y respuesta broncodilatadora. Sin embargo, no encontraron correlación con la espirometría9.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Realizamos al menos 2 mediciones aceptables de LCI en vez de tres mediciones según estipulan los consensos25. La razón por la decisión tomada fue para priorizar la compliance del paciente durante todo el periodo de estudios que incluían varias mediciones de eNO, LCI, espirometría y finalmente determinar la presencia o no de respuesta broncodilatadora. El mismo tipo de procedimiento fue efectuado en estudios previos donde incluían varias mediciones en una misma visita31. Otra limitante es que no realizamos medición del LCI previo a la espirometría posbroncodilatadora. Aquella medición nos hubiera brindado datos para determinar la relación entre la presencia de respuesta broncodilatadora y el LCI y por tal motivo tener un conocimiento más profundo sobre el tema. Por último, no hemos valorado pacientes asmáticos exacerbados, por lo cual no podemos inferir que nuestros resultados puedan extrapolarse a dichos pacientes.

Como fortalezas, podemos destacar que nuestro estudio es el primero en describir el LCI en niños asmáticos en nuestro país, y uno de los pocos que ha utilizado nitrógeno como gas inerte. Estudios previos han empleado el hexafloruro de azufre (SF6)19,29 que actualmente se encuentra limitado en varios países, como en Estados Unidos. Por otro lado, a pesar de la relativamente prolongada secuencia de estudios a efectuar en la visita, hemos tenido un muy bajo número de niños que no pudieron efectuar correctamente las pruebas (1 sujeto en el LN2RM y 1 sujeto en la medición de eNO). Esto es, gracias a la implementación de videos infantiles para distraer al niño mientras realiza el LN2RM y a la experiencia del personal en el trato y la incentivación hacia el niño para realizar el eNO y la espirometría.

En resumen, este estudio demuestra que, en niños con asma no exacerbada, tanto el eNO como el LCI se encontraban afectados aun con espirometría normal. Así, estos estudios pueden ser más sensibles que la espirometría al momento de determinar el grado de afectación pulmonar. Con las limitaciones que se plantean últimamente con el eNO y la espirometría, surge el LCI como posible herramienta para el seguimiento y monitoreo de niños con asma. Futuros estudios deberán concentrarse en determinar su verdadera utilidad.

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Relación entre el índice de aclaramiento pulmonar, óxido nítrico exhalado y espirometría en niños asmáticos no exacerbados

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