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Revisión anual

Biomarcadores en el tromboembolismo pulmonar

Juan P Costabel

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2019;(151):0201-0206 


La tromboembolia pulmonar (TEP) está asociada con alta morbimortalidad producto del impacto pulmonar y cardíaco de la trombosis, así como por las consecuencias de su tratamiento. Las imágenes de tórax tienen alto valor predictivo negativo y positivo para el diagnóstico de embolia pulmonar, y a menudo identifican diagnósticos alternativos. Tienen la desventaja de la exposición a la radiación, la necesidad de utilización de contraste, alto costo, baja disponibilidad y el hecho de que puede llevar mucho tiempo completarlas. Es en este contexto en que los biomarcadores han ocupado un lugar, tanto en la fase de diagnóstico como en la de estratificación de riesgo y pronóstico a largo plazo.
La troponina es altamente sensible y específica como marcador de lesión de células miocárdicas y es el test de elección para el diagnóstico de infarto de miocardio. El dímero D es un biomarcador de la formación y la degradación de fibrina que se puede medir en sangre entera o en plasma. El péptido natriurético de tipo cerebral es una hormona que se libera en respuesta al estiramiento mecánico de los miocitos. Mientras que el ácido láctico es un marcador bien conocido de hipoxia tisular. La bioquímica de los biomarcadores ha evolucionado en los últimos 20 años, logrando una mayor disponibilidad de tests con una mejor precisión. Hoy contamos con varios de ellos que dan información sobre el diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento de los pacientes con TEP.
El desafío para los próximos años será aprender a combinar la información de estos biomarcadores con los datos de las imágenes y la clínica, para proporcionar una mejor estratificación tanto de la probabilidad de padecer un TEP, como del pronóstico a corto y mediano plazo.


Palabras clave: embolismo pulmonar, troponinas, péptido cerebral natriurético, lactato, biomarcadores,

Pulmonary thromboembolism (PTE) is associated with high morbidity and mortality due to the pulmonary and cardiac impact of thrombosis, as well as the consequences of its treatment. Chest images have a high negative and positive predictive value for the diagnosis of pulmonary embolism, and often identify alternative diagnoses. They have the disadvantage of radiation exposure, the need to use contrast, high cost, low availability and the fact that it can take a long time to complete them. It is within this context that biomarkers have found their place, both in the diagnostic phase and in risk stratification and long-term prognosis.
Troponin (cTn) is highly sensitive and specific as a marker of myocardial cell injury and is the test of choice for the diagnosis of myocardial infarction. D-dimer is a biomarker of fibrin formation and degradation that can be measured in whole blood or in plasma. Brain natriuretic peptide (BNP) is a hormone that is released in response to the mechanical stretching of myocytes; while lactic acid is a well-known marker of tissue hypoxia. The biochemistry of biomarkers has evolved in the last 20 years, achieving greater availability of tests with better accuracy. Today we have several of them that give information about the diagnosis, prognosis and response to the treatment of patients with PTE.
The challenge for the next few years will be to learn to combine the information of these biomarkers with the data of imaging tests and clinical symptoms, to provide a better stratification of both the probability of suffering a PTE, as well as the short- and medium-term prognosis.


Keywords: pulmonary embolism, troponins, brain natriuretic peptide, lactate, biomarkers,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2019-08-15 | Aceptado 2019-10-21 | Publicado 2019-10-31

Figura 1. Mecanismos de la elevación de la troponina. Modificado de Lippi et al.

Figura 2. Troponina y función ventricular derecha. Con permiso de Daquarti et al.10 TAPSE: tricuspi...

Figura 3. Distintas formas de medir el dímero D

Tabla 1. Causas de elevación de BNP o NT pro BNP

Introducción

La tromboembolia pulmonar (TEP) está asociada con alta morbimortalidad, producto del impacto pulmonar y cardíaco de la trombosis, así como por las consecuencias de su tratamiento. El desafío inicial de los médicos es identificar los pacientes que la están sufriendo, para luego poder realizar un diagnóstico de certeza. A partir de allí la clave está en evaluar correctamente el riesgo del evento, para de esta forma seleccionar la intensidad del tratamiento durante la fase aguda y definir a posteriori las indicaciones en la fase subaguda y crónica1.

Las imágenes de tórax tienen alto valor predictivo negativo y positivo para el diagnóstico de embolia pulmonar,y a menudo identifican diagnósticos alternativos. Tienen la desventaja de la exposición a la radiación, la necesidad de utilización de contraste, alto costo, baja disponibilidad y el hecho de que puede llevar mucho tiempo completarlas.

Es en este contexto que los biomarcadores han ocupado un lugar, tanto en la fase de diagnóstico como en la de estratificación de riesgo y pronóstico a largo plazo.

A continuación se describen aquellos que han demostrado utilidad en este escenario.

Troponina

La troponina (cTn) es altamente sensible y específica como marcador de lesión de células miocárdicas y es el test de elección para el diagnóstico de infarto de miocardio2. Sin embargo, aumentos de troponina T (cTnT) e I (cTnI) se han observado en pacientes con TEP confirmado, independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad coronaria.

En relación con el mecanismo de su liberación, se especula que es resultado de la interacción de varios procesos: 1) sobrecarga aguda de presión del ventrículo derecho, 2) alteración del flujo sanguíneo coronario por aumento de la tensión parietal, 3) hipoxemia severa causada por el TEP y 4) alteración del doble producto por taquicardia y cambios hemodinámicos como hipertensión o hipotensión3 (Figura 1).

Los primeros datos de la asociación del marcador con el TEP los tuvimos con la troponina de cuarta generación, con la que contábamos hasta el año 2011. Becattini et al. publicaron una revisión sistemática que incluyó 20 trabajos (1985 pacientes), y reveló que el aumento de la concentración de cTn fue un predictor independiente de mortalidad a corto plazo (odds ratio [OR]=5,24; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 3,28-8,38); incluso en los pacientes en condiciones de estabilidad hemodinámica (OR=5.90; IC95%: 2,68-12,95)4.

A partir del año 2011, con la disponibilidad de la troponina de alta sensibilidad (hs-cTn) comenzaron a surgir estudios en relación con este nuevo marcador. Lankeit et al., en un estudio que incluyó 156 pacientes con TEP normotensos, halló que la concentración de hs-cTnT mostró un buen rendimiento diagnóstico para predecir mortalidad a 30 días (área bajo la curva [ABC]=0,73; IC95%: 0,60-0,87), que era más alto que el del ensayo contemporáneo de 4ta generación (ABC=0,65; IC95%: 0,46-0,83). El punto de corte del límite de referencia (es decir, 14 ng/l para la hs-cTnT) se asoció con un alto valor predictivo negativo y un valor predictivo positivo bajo para la mortalidad a 30 días. Es importante destacar que el riesgo de mortalidad estuvo significativamente asociado con las concentraciones de hs-cTnT como valor continuo (OR=2.02; IC95%: 1.04-3.92; p=0,037), con mejor comportamiento que al tomarlo como valor dicotómico5.

La relación de riesgo también es evidente cuando se usa hs-cTnI. Apfaltrer et al. revisaron los datos clínicos de 65 pacientes con TEP agudo, demostrando que los eventos adversos en el seguimiento (tratamiento de cuidados intensivos y muerte) estuvieron significativamente asociados con los valores de hs-cTnI (ABC=0,71; OR=5,43; IC95%: 1,45-21)6.

Spirk et al. realizaron un estudio multicéntrico que incluyó a 369 pacientes con TEP agudo seguidos durante 30 días después del evento trombótico. Aquí, el valor diagnóstico de hs-cTnT presentó un ABC de 0,70 (IC95%: 0,52-0,89) que fue mejor que el puntaje de riesgo PESI simplificado (ABC=0,63; IC95%: 0,57-0,68). La combinación de hs-cTnT con PESI tuvo un mejor comportamiento para predecir resultados adversos a 30 días que cualquiera de las variables solas (ABC=0,76; IC95%: 0,62-0,90)7

En cuanto a la posible correlación de los valores de cTn con resultados clínicos a mediano plazo, Kriechbaum et al. estudiaron 51 pacientes consecutivos sometidos a angioplastia pulmonar con balón para enfermedad tromboembólica crónica, que fueron seguidos por 6 meses. Las concentraciones de hs-cTnT significativamente disminuyeron después de la angioplastia (p< 0,001; media disminución de 55%), y esta reducción fue más pronunciada en pacientes con niveles basales por encima del percentilo 99. También se encontró que el valor de hs-cTnT estaba correlacionado con la resistencia vascular pulmonar (r=0,42; p=0,005) y la presión media de la arteria pulmonar (r=0,32; p=0,029)8. Resultados similares fueron publicados por Filusch, que encontró una correlación altamente significativa entre hs-cTnT y la tensión sistólica del ventrículo derecho (r=0,95; p=0,002) y la tasa de deformación medida por speckle tracking (r=0,82; p=0,002)9.

En un trabajo realizado en nuestro centro, evaluamos 40 pacientes con puntaje PESI comprendidos entre 67 y 100, 30 de los cuales presentaban disfunción del ventrículo derecho. Se encontró que la concentración de hs-cTnT era mayor en pacientes con disfunción ventricular derecha que en aquellos sin (33,5 vs. 16.0 ng/l; p=0,030), produciendo un ABC global de 0,77 (IC95%: 0,63-0,92)10 (Figura 2).

En conclusión, podríamos resumir con relación a la troponina y el TEP los siguientes enunciados:

• Es un predictor independiente de mortalidad a corto plazo

• Es predictor de descompensación hemodinámica

• Es un predictor de evolución clínica a mediano plazo.

• Tiene relación con la función ventricular derecha.

• Tiene relación con las resistencias pulmonares.

• Es mejor analizarlo como variable continua que como dicotómica.

Dímero D

El dímero D es un biomarcador de la formación y la degradación de fibrina que se puede medir en sangre entera o en plasma. Las personas sanas tienen niveles bajos de dímero D circulante, mientras que niveles elevados se encuentran en condiciones asociadas con trombosis. Los fragmentos de dímero D circulan en plasma con una vida media de aproximadamente 8 horas hasta que se eliminan por vía renal y metabolismo del sistema reticuloendotelial. Por lo tanto, el dímero D proporciona un marcador global de activación de los sistemas de coagulación y fibrinólisis, siendo un marcador indirecto de actividad trombótica11.

El dímero D en sangre se detecta con anticuerpos monoclonales que reconocen un epítope que está ausente en el dominio D de fibrinógeno y monómeros de fibrina no reticulados. Aunque hay numerosos ensayos comerciales para su medición, son de tres los tipos generales de métodos: 1) ensayos de aglutinación en sangre completa, 2) enzimoinmunoensayos o ensayos inmunofluorescentes (ELISA y ELFA, respectivamente), y 3) ensayos de aglutinación de látex (Figura 3). Los ensayos de aglutinación en sangre completa utilizan un método de un anticuerpo con sitios de unión para dímero D y un antígeno de membrana de glóbulos rojos generando la aglutinación cuando los niveles son elevados. ELISA y ELFA confían en el uso de 2 anticuerpos monoclonales, uno que captura el dímero D en la muestra, y un segundo anticuerpo marcado que se usa para etiquetar y cuantificar el dímero D capturado. Aglutinación de látex usa técnicas inmunoturbidométricas para detectar dímero D conjugado con látex recubierto de anticuerpo. Estas dos últimas técnicas son cuantitativas, aunque es importante resaltar que los resultados no son comparables, aun entre fabricantes que usan métodos similares.

En cuanto a la utilidad para el diagnóstico de TEP, es importante recalcar que el dímero D puede elevarse en situaciones distintas de la trombosis, como la edad avanzada, el posoperatorio, el embarazo y el puerperio, el cáncer y afecciones inflamatorias crónicas, entre otras. Por lo tanto, el dímero D es un marcador sensible para la detección de trombosis, pero carece de especificidad. Explotando estas características, un nivel normal de dímero D de alta sensibilidad ayuda a excluir el diagnóstico de TEP, así como de trombosis venosa. Sin embargo, algunos pacientes con trombosis pueden tener resultados negativos, y es aquí donde el grado de sospecha y el valor de corte puedan colaborar para que el marcador siga siendo útil. La prueba del dímero D tiene un valor limitado en pacientes con un alto pretest, donde, el valor predictivo negativo de la prueba se reduce por la alta prevalencia de TEP12.

El ajuste del punto de corte utilizado para definir una prueba negativa de dímero D, que tradicionalmente ha sido un nivel inferior a 500 mg/l, puede hacerse por edad (se estima un aumento de 100 mg/l por cada década por encima de los 50 años) o por probabilidad pretest. En este sentido, un reciente trabajo de Kearon et al. incluyó 2017 pacientes, de los cuales el 7,4% tenía TEP en pruebas diagnósticas iniciales. Se evaluó la capacidad diagnóstica de la combinación de probabilidad pretest (valorada mediante score de Wells) con el valor de dímero D al ingreso. Se definió como grupo de bajo riesgo a aquellos pacientes con probabilidad baja y dímero D < 1000 mg/l o probabilidad intermedia con dímero D < 500 mg/l. De los 1325 pacientes que tenían una probabilidad baja (1285 pacientes) o intermedia (40 pacientes) y una prueba negativa de dímero D (es decir, < 1000 o < 500 mg/l, respectivamente), ninguno tenía tromboembolismo venoso durante el seguimiento (intervalo de confianza del 95%, 0,00 a 0,29%). Con esta estrategia, el uso de imágenes de tórax se haría en el 34,3% de los pacientes, mientras que una estrategia en la que se considera que la embolia pulmonar se descarta con un pretest bajo y un nivel de dímero D inferior a 500 mg/l solamente, daría como resultado el uso de imágenes en el 51,9%13.

En relación con el valor pronóstico, un dímero D medido con terapia anticoagulante o 1 mes después de suspenderla puede ayudar a estratificar a los pacientes según su riesgo de evento trombótico recurrente. Los pacientes con una prueba positiva de dímero D tienen aproximadamente dos veces el riesgo de recurrencia que aquellos con una prueba negativa, y el riesgo de recurrencia en los hombres es aproximadamente 2 veces más alto que en las mujeres. Para los hombres, el riesgo de recurrencia con una prueba positiva 1 mes después de suspender la terapia anticoagulante está en el rango de 15-18% a un año, mientras que el riesgo de recurrencia es de aproximadamente 8-10% en un año si la prueba es negativa14.

En conclusión, podríamos resumir con relación al dímero D y el TEP los siguientes enunciados:

• Existen 3 formas distintas de medirlo; los resultados no son comparables.

• Alto valor predictivo negativo en pacientes con sospecha baja o intermedia.

• El punto de corte se puede ajustar a la edad y al grado de sospecha.

• Tiene relación con la función ventricular derecha.

• Tiene relación con la recurrencia trombótica en el seguimiento.

Péptidos natriuréticos

El péptido natriurético de tipo cerebral (BNP) es una hormona que se libera en respuesta al estiramiento mecánico de los miocitos. Se sintetiza de forma inactiva, como prohormona (proBNP) que se divide en la hormona activa BNP y el fragmento inactivo N-terminal (NT-proBNP), ambos mensurables15.

Varios estudios prospectivos y metaanálisis han demostrado una asociación entre las altas concentraciones de BNP o NT-proBNP y deterioro del estado clínico en pacientes con TEP agudo15,16. Varios puntos de corte para NT-proBNP (500, 600 o 1000 ng/l) se han propuesto como predictores de buena evolución clínica. Del mismo modo, 2 valores de corte de BNP, 50 o 90 ng/l, se han sugerido para identificar pacientes de bajo riesgo.

Aumentos persistentes de NT-proBNP (valores mayores a 7500 ng/l después de 24 hs) o descensos menores a 50% indican disfunción del ventrículo derecho y mal pronóstico17. Sin embargo, el valor predictivo positivo del aumento de las concentraciones de péptidos natriuréticos es bajo, porque estos ocurren en una multitud de otras condiciones, que incluyen disfunción ventricular izquierda preexistente, mayor edad, insuficiencia renal y enfermedad pulmonar crónica entre otras (Tabla 1). Por el contrario, pacientes con concentraciones normales de BNP o NT-proBNP tienen bajo riesgo de muerte y de descompensación hemodinámica4.

En relación con la función del ventrículo derecho, el metaanálisis de Klok et al. encontró que la incidencia de disfunción ventricular derecha fue del 85% y 12% en pacientes con y sin niveles elevados de BNP, respectivamente (p=0,0001). Se encontró una asociación positiva entre el aumento de la concentración de BNP y la presencia de disfunción ventricular (OR=81; IC95%: 27-238). En los estudios con NT-proBNP, la incidencia de disfunción ventricular derecha fue del 45% en pacientes con niveles elevados en comparación con el 4,5% en pacientes con niveles normales. Esta asociación se mantiene cuando se analizan por separados pacientes normotensos e hipotensos.

En conclusión, podríamos resumir con relación al BNP o NT-proBNP y el TEP los siguientes enunciados:

• Es un predictor de evolución a corto plazo.

• Es predictor de descompensación hemodinámica

• Es un predictor de evolución clínica a mediano plazo.

• Tiene relación con la función ventricular derecha.

Proteína de unión a los ácidos grasos

cardíacos

La proteína de unión a ácidos grasos de tipo cardíaco (h-FABP) es una proteína pequeña, soluble, no enzimática compuesta de 132 aminoácidos y es una de las proteínas más abundantes en el corazón. Se libera en respuesta a una lesión miocárdica y ha demostrado ser sensible y específica en la detección de lesión miocárdica18. En Argentina, su disponibilidad es muy limitada, lo que explica su poco uso.

Varios estudios y metaanálisis han proporcionado evidencia de la utilidad de h-FABP para la predicción del pronóstico adverso en pacientes con TEP agudo. Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología sugieren que en pacientes normotensos los niveles de h-FABP>6 ng/ml tuvieron un valor predictivo positivo para la descompensación del 28% y un valor predictivo negativo del 99%.

El metaanálisis de Bajaj et al. analizó la relación entre el marcador y la evolución clínica, la mortalidad y la función del ventrículo derecho19. Nueve estudios prospectivos, que incluyen 1628 pacientes, informaron sobre un curso clínico complicado de 30 días. El 26,2% de los pacientes con h-FABP elevado tuvieron un curso clínico complicado a 30 días en comparación con el 4,7% en h-FABP normal. Los niveles elevados de h-FABP se asociaron significativamente con el mayor riesgo de un curso clínico complicado de 30 días (OR=17,67; IC95%: 6,02-51,89). Los niveles elevados de h-FABP se asociaron significativamente con el mayor riesgo de mortalidad a los 30 días (OR=25,97; IC95%: 6,63-101,66). El riesgo de falla ventricular derecha fue significativamente mayor en pacientes con h-FABP elevado en comparación con pacientes con h-FABP normal (OR=2,57; IC95%: 1,05-6,33).

En conclusión, podríamos resumir con relación a h-FABP y el TEP los siguientes enunciados:

• Es un predictor independiente de mortalidad a corto plazo.

• Es predictor de descompensación hemodinámica.

• Tiene relación con la función ventricular derecha.

Ácido láctico

La concentración plasmática de lactato, un marcador bien conocido de hipoxia tisular, está relacionada con un mayor riesgo general en varias afecciones, como sepsis, traumatismo e infarto de miocardio. Algunos estudios demostraron que los valores aumentados de lactato plasmático están asociados con un peor resultado en pacientes con TEP. Además, la concentración de lactato en plasma puede analizarse fácil y rápidamente en muestras de sangre arterial con un analizador de gases en sangre20.

En un trabajo desarrollado por Simone Vanni et al. que incluyó a 270 pacientes con TEP, los que murieron tenían un nivel de lactato plasmático medio significativamente mayor (4,7 mmol/l; IC 95%: 2,7-6,8 mmol/l) que los sobrevivientes (1,6 mmol/l; IC95%: 1,5-1,7 mmol/l). Cuando consideraron solo los pacientes que murieron a causa de una embolia pulmonar, la diferencia siguió siendo muy significativa (5,5 mmol/l vs. 1,6 mmol/l). Los pacientes que alcanzaron el punto final compuesto de muerte o deterioro clínico mostraron valores de lactato en plasma más altos que los pacientes que no tuvieron complicaciones dentro del período de seguimiento de 30 días. En el análisis de Cox, el nivel de lactato en plasma mayor o igual a 2 mmol/l se asoció tanto con la muerte por todas las causas (hazard ratio [HR]=11,67) como con el punto final compuesto (HR=8,14). Para investigar específicamente la utilidad pronóstica del nivel de lactato plasmático en pacientes normotensos, se excluyeron los pacientes con shock o hipotensión21. En este subgrupo, la presencia de niveles elevados de lactato plasmático mostró un valor predictivo positivo para la muerte por todas las causas a los 30 días del 16,4% (IC95%: 10,8-19,4%) y un valor predictivo negativo del 98,4% (IC95%: 96,1-99,6% (, con HR=10,4. Finalmente, investigaron el valor pronóstico del nivel de lactato plasmático en presencia o ausencia de disfunción ventricular derecha, encontrando que un nivel mayor o igual a 2 mmol/l aumentó la mortalidad en un 9,8% (IC95%: 2,5-17,2%) y 11,2% (IC95%: 3,7-18,7%) en pacientes con y sin disfunción ventricular derecha, respectivamente.

En conclusión, podríamos resumir con relación al lactato y el TEP los siguientes enunciados:

• Es un marcador de perfusión tisular.

• Es un predictor independiente de mortalidad a corto plazo.

• Es predictor de descompensación hemodinámica.

Otros marcadores con futuro…

El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) es una citocina que se libera del corazón después de isquemia o sobrecarga de presión. El valor pronóstico de GDF-15 ha sido investigado en TEP. En un estudio prospectivo en 123 pacientes, el aumento de GDF-15 surgió como un predictor independiente de complicaciones. GDF-15 agregaría información pronóstica a lo ya proporcionado por cTn, NT-pro BNP y los hallazgos ecocardiográficos22.

La proadrenomedulina (MR-proADM) es un predictor importante de mortalidad a corto plazo en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda que agrega valor pronóstico a NT-proBNP. Hasta ahora, la utilidad pronóstica de MR-proADMha sido investigada en un pequeño estudio en 98 pacientes, en el que demostró buena capacidad de predicción de mortalidad por todas las causas23.

La copeptina ha sido identificada como un biomarcador valioso el para diagnóstico y la estratificación de riesgo en numerosas condiciones cardiovasculares. Debido a su rápida cinética de liberación, la copeptina parece ser particularmente útil para la evaluación pronóstica de enfermedades agudas. En un estudio de 268 pacientes con TEP normotensos, la copeptina fue integrada en una novedosa evaluación de riesgos basada en una estrategia de biomarcadores. En el primer paso, troponina de alta sensibilidad hsTnT< 14 ng/l o NT-proBNP< 600 ng/l fueron utilizados para identificar pacientes de bajo riesgo. En un segundo paso, en pacientes con aumento de hsTnT y NT-proBNP, un valor de 24 pmol/l de copeptina fue utilizado para identificar 55 (20,6%) pacientes con riesgo intermedio-alto. Esta nueva estrategia clasificó a más pacientes como de bajo riesgo, ninguno de los cuales tuvo tromboembolias en el seguimiento a corto, en comparación con el algoritmo propuesto por las guías ESC 20141,22-25.

Conclusión

La bioquímica de los biomarcadores ha evolucionado en los últimos 20 años, logrando una mayor disponibilidad de tests con mejor precisión. Hoy contamos con varios de ellos que dan información sobre el diagnóstico, pronóstico y respuesta al tratamiento de los pacientes con TEP.

El desafío para los próximos años será aprender a combinar la información de estos biomarcadores con los datos de las imágenes y la clínica, para proporcionar una mejor estratificación tanto de la probabilidad de padecer un TEP como del pronóstico a corto y mediano plazo.

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Autores

Juan P Costabel
Jefe de Unidad Coronaria. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina..

Autor correspondencia

Juan P Costabel
Jefe de Unidad Coronaria. Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina..

Correo electrónico: jpcostabel@icba.com.ar

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Titulo
Biomarcadores en el tromboembolismo pulmonar

Autores
Juan P Costabel

Publicación
Revista del CONAREC

Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2019-10-31

Registro de propiedad intelectual
© Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

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