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Proteinosis alveolar secundaria: reporte de un caso

Gabriela Robaina, Juan I Ramírez, Milagros Báez, Pablo Dezanzo, Julio E Bruetman, Pablo Young, Mayra A Samudio, Fernando Di Tullio, Claudia Shanley, Alejandro Salvado

Revista Fronteras en Medicina 2019;(03):0133-0136 


La proteinosis alveolar es un enfermedad caracterizada por el acúmulo anormal de surfactante en el espacio alveolar lo que conlleva a disrupción en el intercambio gaseoso. Su fisiopatogenia es variada y en los adultos la forma secundaria es la más frecuente.
Presentamos el caso de una paciente con leucemia mieloide aguda en tratamiento compasivo con gemtuzumab ozogamicina, e infecciones respiratorias a repetición que se presenta con disnea progresiva y tos seca. Luego de descartar causa embólica y cardíaca, se realiza tomografía que evidencia opacidades en vidrio esmerilado de distribución difusa y engrosamiento de septos, por lo que ante la sospecha de infección se realiza lavado broncoalveolar que revela líquido blanquecino evidenciando en la citología inclusiones en macrógrafos PAS positivo. Con el diagnóstico de proteinosis alveolar secundaria a enfermedad de base, se reinició tratamiento quimioterápico. Presentó progresión de infiltrados y mayor requerimiento de oxígeno falleciendo pocos días después.


Palabras clave: proteinosis alveolar pulmonar, leucemia mieloide,

Alveolar proteinosisis a disease characterized by the abnormal accumulation of surfactant in the alveolar space leading to disruption in gas exchange. Its physiopathogenesis is varied, being in adults the secondary form the most frequent.
We present the case of a patient with acute myeloid leukemia in compassionate treatment with gemtuzumab ozogamicin, and repeated respiratory infections, presenting with progressive dyspnea and dry cough. After ruling out embolic and cardiac causes, tomography is performed, showing ground glass opacities in a diffuse distribution and septum thickening, so that suspecting an infectious cause, bronchoalveolar lavage is performed. This showed a whitish liquid which on cytology revealed positive PAS inclusions in macrophages. With the diagnosis of alveolar proteinosis secondary to underlying disease, chemotherapy was restarted. He presented progression of infiltrates and greater oxygen requirement, dying a few days later.


Keywords: pulmonary alveolar proteinosis, acute myeloid leukemia,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido 2019-07-07 | Aceptado 2019-08-31 | Publicado 2019-09-30

Figura 1. Tomografía de tórax inicial. Se observa vidrio esmerilado de distribución difusa. Engro...

Figura 2. Glóbulos amorfos extracelulares e inclusiones en macrófagos PAS positivo.

Introducción

La proteinosis alveolar pulmonar (PAP) es un síndrome caracterizado por la acumulación anormal de surfactante en alvéolos pulmonares, lo que resulta en una alteración en el intercambio gaseoso1.

Su curso clínico es variable, desde resolución espontánea hasta la insuficiencia respiratoria2. Fue descripta por primera vez en 1958 en una serie de 27 casos, por Rosen et al3.

La fisiopatogenia de este proceso puede deberse a una alteración en la producción o en la eliminación del surfactante, clasificándose en congénita, primaria y secundaria1-5. La forma congénita es causada por mutaciones en los genes involucrados en la producción del surfactante5. La forma primaria se caracteriza por la interrupción de la señalización del factor estimulante de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) debido a un mecanismo autoinmune, por la producción de anticuerpos anti-GM-CSF, o hereditario por mutaciones en el receptor GM-CSF5. Aproximadamente el 90% de los casos de PAP se relacionan con altos niveles de anticuerpos anti-GM-CSF4,5.

Las formas secundarias se asocian a condiciones que reducen el número de los macrófagos alveolares o deterioran su función. Entre las causas subyacentes, las enfermedades hematológicas malignas, en particular los síndromes mielodisplásicos representan la causa más frecuente de PAP secundaria4,5.

Reportamos un caso de PAP secundaria en paciente con diagnóstico de leucemia mieloblástica aguda.

Caso clínico

Mujer de 66 años, ama de casa, no tabaquista, con diagnóstico de leucemia mieloblástica aguda (LMA) secundaria a síndrome mielodisplásico que fue admitida en el hospital por pancitopenia.

Diagnóstico de LMA 4 años previos, realizó inducción y consolidación con esquema de doxorrubicina y citarabina.

Un año previo a la internación se constató recaída de la enfermedad por infiltración blástica en médula ósea (MO) y realizó tratamiento con azacitidina completando 5 ciclos Desde la recaída, múltiples internaciones por neutropenia febril, sin aislamientos microbiológicos, con buena evolución con tratamientos antibióticos empíricos. Tres meses previos, se diagnosticó aspergilosis probable e inició tratamiento con voriconazol con buena respuesta clínica y radiológica.

Inició tratamiento compasivo con gemtuzumab ozogamicina por enfermedad refractaria, a dosis de 5 mg cada 21 días. Recibió el 5to ciclo 15 días previos a la admisión.

Al ingreso la paciente presentaba estabilidad hemodinámica y palidez mucocutánea, sin otro hallazgo relevante en el examen físico. El laboratorio mostró 16.000 plaquetas/mm3, hemoglobina 9,2 g/dl, hematocrito 28%, glóbulos blanco 3.900/mm3, sin otra alteración, por lo que recibió hemoderivados.

Una semana después presentó disnea progresiva y tos seca. Al examen la temperatura fue de 36.5ºC, tensión arterial 120/60 mmHg, frecuencia cardíaca de 88/min, frecuencia respiratoria de 28/min, saturación de oxígeno de 92%, crepitantes bibasales a la auscultación pulmonar, soplo sistólico 2/6 y edemas infrapatelares 2/6.

Electrocardiograma sin particularidades. Estado ácido-base en sangre arterial (pH) 7,49, PO2 59 mmHg, PCO2 29 mmHg, HCO3·22 mEq/l, SaO2 94%. ProBNP 2720 pcg/l. Angiotomografía de tórax negativa para tromboembolismo de pulmón; en parénquima pulmonar destacaba la aparición de opacidades en vidrio esmerilado de distribución difusa. Engrosamientos septales inter- e intralobulillares de predominio bibasal, no presentes en estudios previos (Figura 1). Ecocardiograma con patrón de llenado ventricular de tipo relajación prolongada, e insuficiencia mitral leve.

Se inició balance negativo y se suspendió gemtuzumab. Persistió con mismos síntomas, se realizó fibrobroncoscopia ( con lavado broncoalveolar diagnóstico, se obtuvo un líquido blanquecino. Los cultivos resultaron negativos. El estudio anatomopatológico reveló fondo granular e hipocelular. Glóbulos amorfos extracelulares e inclusiones en macrófagos PAS positivo (Figura 2).

Se reinició tratamiento para enfermedad de base además de oxígeno suplementario. Evolucionó con progresión de disnea e hipoxemia, asociado a registro febril. Tomografía de tórax mostró incremento del engrosamiento septal inter- e intralobulillares y opacidades en vidrio esmerilado de distribución bilateral a predominio bibasal, conformando áreas geográficas, patrón de crazy paving. Se repitió FBC-BAL, líquido de BAL con mismas características que el inicial, los cultivos fueron negativos.

Progreso síntomas, con deterioro del estado general. Se definió cuidados paliativo, la paciente falleció en días posteriores.

Discusión

Presentamos un caso de PAP secundaria por tratarse de una entidad infrecuente que plantea serias dificultades diagnósticas. Se estima una prevalencia de PAP en la población general de 6.87 por millón, siendo secundaria a otra entidad en un 4 a 10%6,7.

Los mecanismos responsables de este trastorno no han sido definidos. Se postula que sería consecuencia de una alteración en el clearance del surfactante, por disminución de macrófagos alveolares o disfunción de los mismos1-5.

Se han descripto como causas de este desorden patologías hematológicas, exposición a tóxicos inhalados, síndromes de inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas crónicas. Los síndromes mielodisplásicos son la principal causa relacionada con esta patología7.

En una serie de 404 casos, 40 fueron diagnosticados de PAP secundaria al presentar patología de base subyacente y anticuerpos negativos. El 65% de estos pacientes tenían diagnóstico de síndrome mielodisplásico y solo un paciente diagnóstico de LMA7.

Los hallazgos clínicos habituales son inespecíficos lo que dificulta el diagnóstico. Se manifiesta con disnea de esfuerzo y tos seca, otros síntomas como fiebre y pérdida de peso son menos frecuentes. Hasta un tercio de los pacientes podrían ser asintomáticos5,7.

Por otra parte, no existen marcadores serológicos que sean de utilidad diagnóstica, a excepción de los anticuerpos GM-CSF en los casos de PAP primaria4,5,7.

En cuanto a los estudios de imágenes, la radiografía de tórax se caracteriza por opacidades intersticio alveolares en tercios medios e inferiores, bilaterales. En la tomografía de tórax de alta resolución se observa compromiso difuso, con opacidades en vidrio esmerilado4,5.

Se ha descripto inicialmente al patrón de crazy paving como patognomónico de PAP, que se caracteriza por engrosamiento de septos inter- e intralobulillares asociados a opacidades en vidrio esmerilado que adoptan una distribución geográfica. En la actualidad se considera un patrón inespecífico ya que puede tener múltiples etiologías como patologías infecciosas, edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto, hemorragia alveolar difusa, sarcoidosis, neumonía lipoidea, linfangitis carcinomatosa8.

A su vez este patrón se presenta con menos frecuencia en pacientes con PAP secundaria7,9. Un estudio que describió hallazgos imagenológicos encontró un patrón de crazy paving solamente en el 14% de los pacientes con PAP secundaria, y en el 71% de los pacientes con PAP primaria9.

Los estudios de función pulmonar tienen una utilidad diagnóstica reducida. La espirometría puede ser normal aunque en algunos pacientes puede haber descenso de la FVC. Si bien la DLCO habitualmente se encuentra disminuida y se correlaciona con el compromiso pulmonar, la hipoxemia con un gradiente alveoloarterial de oxígeno aumentado es un mejor indicador de severidad5,7,10,11.

Se debe considerar el diagnóstico de PAP ante disnea progresiva con hallazgos imagenológicos compatibles. La FBC con BAL es el método diagnóstico de elección en la mayoría de los casos5,10,11. El líquido del BAL es blanquecino, opaco, con sedimento10, 11. En la microscopía se observa material granular acelular, amorfo, eosinófilo y macrófagos espumosos con inclusiones citoplasmáticas positivas con tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS)5,10,11-14.

Los hallazgos histológicos en biopsias pulmonares demuestran ocupación de espacios alveolares y bronquiolos terminales con surfactante acelular. Además puede observarse infiltrado linfocitario intersticial o signos de fibrosis5,10,11-14.

El BAL, además de ser el método diagnóstico de elección, permite descartar otros diagnósticos diferenciales o patologías asociadas. Las infecciones respiratorias son complicaciones frecuentes tanto en la PAP primaria como en la secundaria, y puede ser la manifestación inicial hasta en un 20% de los pacientes5. A su vez, las infecciones aumentan la morbilidad y mortalidad, siendo la causa de muerte en un 18 a 20% de los pacientes5.

En la PAP secundaria, la reducción del número de macrófagos alveolares o de su función aumenta la susceptibilidad a infecciones sobreagregadas, así como la patología de base y los tratamientos dirigidos a la misma4. Se han reportado infecciones oportunistas bacterianas, virales y fúngicas4,5,11-14.

El tratamiento de la PAP secundaria está dirigido a la patología de base, en caso de enfermedad hematológica, quimioterapia o trasplante de células hematopoyéticas5. Si bien hay reportes de casos de lavado pulmonar total en estos pacientes los resultados son contradictorios y hasta podría exacerbar los síntomas5,7. Resultados negativos se reportaron con el uso de esteroides sistémicos, por complicaciones infecciosas7.

El pronóstico de la PAP secundaria a una enfermedad hematológica es pobre, con una sobrevida media menor a 20 meses7. La aparición de esta complicación empeora el pronóstico de la enfermedad de base, sin relación directa con su severidad7,12-15. La principal causa de muerte de estos pacientes es insuficiencia respiratoria o una infección sobreagregada15. Estos datos se reproducen en el caso reportado, que presentó una tórpida evolución.

Si bien la proteinosis alveolar secundaria es un trastorno infrecuente, se debería considerar en pacientes con una enfermedad hematológica subyacente, con características clínicas e imagenológicas compatibles que no responden a los tratamientos instaurados o que los hallazgos no puedan ser explicados por otra causa. En este escenario la práctica de una FBC con BAL es fundamental, no solo para confirmar el diagnóstico de PAP sino también para descartar diagnósticos diferenciales más frecuentes.

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  2. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2003;349:2527-39.

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Autores

Gabriela Robaina
Servicio de Clínica Médica.
Juan I Ramírez
Servicio de Anatomía Patológica.
Milagros Báez
0Servicio de Anatomía Patológica.
Pablo Dezanzo
Servicio de Imágenes.
Julio E Bruetman
Servicio de Anatomía Patológica.
Pablo Young
Servicio de Anatomía Patológica.
Mayra A Samudio
Servicio de Hemoterapia.
Fernando Di Tullio
Servicio de Anatomía Patológica.
Claudia Shanley
Servicio de Hematologia.
Alejandro Salvado
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Británico.

Autor correspondencia

Alejandro Salvado
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Británico.

Correo electrónico: drsalvado@yahoo.com.ar

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Titulo
Proteinosis alveolar secundaria: reporte de un caso

Autores
Gabriela Robaina, Juan I Ramírez, Milagros Báez, Pablo Dezanzo, Julio E Bruetman, Pablo Young, Mayra A Samudio, Fernando Di Tullio, Claudia Shanley, Alejandro Salvado

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2019-09-30

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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