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Artículo Original

Pólipos nasales en rinosinusitis crónica. Factores asociados

Cindy Milena Caro Vásquez, Pablo Andrés Miranda Machado, Rosa Isabel Milanés Pérez

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2014;(2):0051-0057 


Existe abundante información disponible en relación con los aspectos microbiológicos, diagnósticos y terapéuticos de la rinosinusitis crónica (RSC) con o sin pólipos nasales (PN). En contraste, la información sobre aspectos epidemiológicos es escasa.
Objetivo. Estimar la asociación de variables epidemiológicas y la aparición de PN en adultos con RSC, que consultaron a la Sección de Otorrinolaringología (ORL) del Hospital Universitario del Caribe (HUC) en el período comprendido entre julio de 2010 y marzo de 2012.
Metodología. Estudio observacional analítico de una cohorte prospectiva abierta no concurrente de pacientes adultos con diagnóstico de RSC.
Resultados. Se incluyeron 210 pacientes con rinosinusitis crónica. El 27.5% de los pacientes tenía RSC con pólipos nasales (RSCCP). El 63,1% de los pacientes tenía antecedente de tabaquismo y el 35% tenía antecedente de alergia detectada por pruebas cutáneas. Con respecto a los síntomas predominantes, 56,1 y 21% de los pacientes con PN informaron obstrucción nasal y pérdida del olfato, respectivamente. La presencia de rinosinusitis crónica recurrente (RSCR), incluyendo a los pacientes intervenidos por cirugía endoscópica funcional transnasal (CEFT), se asoció significativamente a antecedentes de PN, tabaquismo y de alergia detectada por pruebas cutáneas. El tipo de ocupación no se asoció significativamente con la presencia de RSCCP. La ocupación de albañil se asoció significativamente con la presencia de RSCR.
Conclusiones. Los pacientes con rinosinusitis crónica con PN presentaron mayor porcentaje de obstrucción nasal y alteración del olfato como síntomas predominantes. La presencia de PN se asoció significativamente a los antecedentes de tabaquismo. La presencia de RSCR, incluyendo a los pacientes intervenidos por CEFT, se asoció significativamente al antecedente de PN, tabaquismo y antecedente de alergia detectada por pruebas cutáneas.


Palabras clave: sinusitis, rinitis, pólipos nasales,

There is plenty of information available regarding the microbiological aspects, diagnosis, and treatment of chronic rhinosinusitis (CRS) with or without nasal polyps (NP). In contrast, epidemiological information is scarce.
Objective. To estimate the association of epidemiological variables and the occurrence of PN in adults with CRS, who consulted the Section of Otolaryngology (ENT) of Hospital Universitario del Caribe (HUC) in the period between July 2010 and March 2012.
Methods. Observational study of prospective cohort analytic open concurrent non adult patients with CSR.
Results. We included 210 patients with chronic rhinosinusitis. The 27.5% of patients had CRS with nasal polyps (CRSsNP). The 63.1% of patients had a history of smoking and 35% had a history of allergy detected by tests. With respect to the predominant symptoms, 56.1% and 21% of patients with NP reported nasal obstruction and loss of smell, respectively. The presence of chronic recurrent rhinosinusitis (RSCR), including patients undergoing Functional Endoscopic Transnasal Surgery (CEFT), was significantly associated with a history of PN, smoking, and history of allergy detected by tests. The types of occupation were not significantly associated with the presence of RSCCP. Mason occupation was significantly associated with the presence of RSCR.
Conclusions. Patients with chronic rhinosinusitis with NP had a higher percentage of nasal obstruction and impaired smell as predominant symptoms. The presence of NP was significantly associated with a history of smoking. The presence of RSCR, including patients undergoing CEFT, was significantly associated with a history of PN, smoking, and history of allergy detected by tests.


Keywords: sinusitis, rhinitis, nasal polyps,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado

Tabla 1. Puntuación según la apariencia endoscópica (Lund-Kennedy).

Tabla 2. Características basales según el género.

Tabla 3. Características basales según la presencia o ausencia de PN

Tabla 4. Factores asociados a RSCCP.

Tabla 5. Factores asociados a rinosinusitis crónica recurrente (RSCR).

Tabla 6. Factores asociados a rinosinusitis crónica recurrente (RSCR) en los pacientes intervenido...

Tabla 7. Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCCP) y tipo de ocupación.

Tabla 8. Rinosinusitis crónica recurrente (RSCR) y tipo de ocupación.

 

INTRODUCCIÓN

 

La RSC es una enfermedad potencialmente grave, que clínicamente se presenta con signos y síntomas causados por la inflamación simultánea de la nariz y los senos paranasales contiguos1-4. Hoy en día es un problema de salud pública que afecta en la actualidad del 5 al 15% de la población general5, con una elevada carga económica debido a los costos de su terapia médica o quirúrgica, medicamentos, ausentismo escolar y laboral que conlleva al deterioro de la calidad de vida y podría conducir a complicaciones que pueden ocasionar la muerte, como meningitis, absceso cerebral, trombosis del seno cavernoso y/o neumonía6. De acuerdo al National Health Interview Survey, la RSC afecta 14-16% de la población de Estados Unidos y tiene implicaciones socioeconómicas con costos anuales directos de 4.300 millones de dólares6-10.

Clínicamente se presenta con cuadro de 12 o más semanas de duración que cursa con dos o más síntomas, uno de los cuales debe ser o bien bloqueo/obstrucción/congestión nasal o bien secreción nasal (rinorrea anterior/posterior); ± dolor/sensación de presión facial; ± pérdida total o parcial del sentido del olfato. Se puede acompañar o no de signos endoscópicos de PN, y/o secreción mucopurulenta principalmente en el meato medio, y/o edema/obstrucción de la mucosa; y/o cambios en la tomografía computarizada (TC) en la mucosa del complejo osteomeatal y/o de los senos paranasales8.

En esta definición se acepta que la RSC comprende un espectro de estados patológicos que engloba, entre otros, los cambios polipoideos de los senos paranasales y/o del meato medio, pero no las enfermedades polipoideas que afectan a la cavidad nasal (se excluyen para evitar solapamientos). En cuanto al diagnóstico, los síntomas son esencialmente los mismos en la rinosinusitis aguda (RSA), la RSC y la RSC con PN, pero su patrón e intensidad pueden variar. En la evaluación objetiva se usa la rinoscopia anterior, endoscopia nasal, citología, biopsia y estudio bacteriológico nasal y técnicas de imagen.

Un diagnóstico de RSC con pólipos requiere la presencia de al menos 2 síntomas y la presencia de pólipos bilaterales en el meato medio confirmados por endoscopia, y enfermedad de la mucosa bilateral confirmada por TAC. Otras subdefiniciones de poliposis nasosinusal incluye al subtipo relacionado a la intolerancia al ácido acetilsalicílico (ASA) o a la presencia de mucina alérgica con o sin hipersensibilidad documentada a los hongos mediada por IgE. Ambos subtipos son recalcitrantes al tratamiento11.

Se cree que es una enfermedad inflamatoria causada por factores inmunes, factores intrínsecos de la vía aérea, superantígenos de estafilococos, colonización fúngica que induce y mantiene la inflamación eosinofílica, desórdenes metabólicos como intolerancia a la aspirina e injuria persistente por biofilms y/o osteítis12-14.

En los cultivos guiados por endoscopia se desarrollan más comúnmente Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa-negativos y las especies de Pseudomonas, pero no está claro cuál es el último agente responsable de desencadenar la regulación de las actividades de eosinófilos y linfocitos, que desencadena eventos inflamatorios en la mucosa nasosinusal14-16.

Existen numerosas guías, documentos de consenso y artículos sobre la epidemiología, diagnóstico y tratamiento de la rinosinusitis y la poliposis nasal, pero los datos disponibles acerca de la RSC son limitados y su patología mal definida. La literatura disponible ilustra la escasez de información sobre la epidemiología de la RSC con o sin PN, y destaca la necesidad de realizar investigaciones epidemiológicas para determinar la prevalencia e incidencia de estas alteraciones8.

Los factores etiológicos asociados a RSC de origen infeccioso pueden ser virales, micóticos o bacterianos, factores locales como anomalías craneofaciales, cuerpos extraños, tubos nasogástricos, infección adenoidea, tumores, rinitis medicamentosa, trauma, infección dental, cirugía previa, variaciones anatómicas, discinecia ciliar, alergias donde las pruebas epicutáneas son positivas en un 50-84% de los pacientes con RSC, y en 0,5-1,5% se detecta la presencia de PN8.

La PN tiene una prevalencia del 4% en la población general, del 7-15% en los pacientes asmáticos, y del 36-60% en los que presentan intolerancia a los AINE. Entre un 0,5% y un 4,5% de los sujetos con rinitis alérgica presentan también poliposis nasal y en la fibrosis quística el 40% presenta pólipos nasales6.

La inmunosupresión y factores medioambientales como exposición al cigarrillo y polución ambiental también son factores etiológicos de la inflamación de los senos paranasales17-19. Estudios han descubierto, que las deficiencias en la función de barrera inmune podría comprometer la interacción entre el huésped y estímulos inmunes externos19. Por otro lado se ha demostrado que la presencia de biofilms se asocia con un peor resultado posoperatorio, y se ha confirmado la presencia de los mismos en mucosa y en tejido polipoideo20,21.

Con este estudio se pretende estimar los factores asociados al desarrollo de PN en la RSC. De esta manera se podrá dirigir mejor la terapia, enfocándola en medidas de promoción y prevención para la población en riesgo y nos ayudará a implementar una terapia médica o quirúrgica específica.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

 

El diseño realizado es un estudio observacional analítico de una cohorte prospectiva abierta no concurrente de pacientes adultos con diagnóstico de RSC atendidos en la Sección de ORL del Hospital Universitario del Caribe (HUC) de Cartagena, Colombia, durante el período comprendido entre julio de 2010 y marzo de 2012.

 

Criterios de selección

 

Criterios de inclusión:

1. Mayores de 18 años.

2. Diagnóstico de rinosinusitis crónica.

3. Firma de consentimiento informado.

 

Criterios de exclusión:

1. Fibrosis quística, diagnosticada por la obtención de resultados positivos en una prueba del sudor o por los alelos del ADN.

2. Inmunodeficiencia grave (congénita o adquirida).

3. Problemas mucociliares congénitos (p. ej., discinesia ciliar primaria [DCP]).

4. Micetomas no invasivos y micosis invasivas.

5. Enfermedades vasculíticas y granulomatosas sistémicas.

6. Adicción a la cocaína.

7. Neoplasias.

 

Muestra y proceso de muestreo

Se realizó un censo de todos los pacientes atendidos en la Sección de ORL del HUC, con diagnóstico de RSC desde julio de 2010 a marzo 2012

 

PROCEDIMIENTO Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se incluyeron pacientes de ambos géneros, mayores de 18 años atendidos en la Sección de ORL del HUC de Cartagena, Colombia, durante el período comprendido entre julio de 2010 y marzo de 2012 La información se obtuvo de la historia clínica y anamnesis realizada a los pacientes. Se realizó el registro de todas las variables de interés y la información se consignó en el Formato Único de Recolección de Datos diseñado para el estudio. Al término de la etapa de recolección de la información, se realizó el análisis estadístico y redacción del informe científico final. Los resultados de variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (DE) y de las variables categóricas se expresaron como porcentajes. El análisis de las características basales, se realizó mediante la prueba t de Student para variables continuas y el test de chi cuadrado para variables categóricas. Para buscar asociación con la presencia de pólipos nasales, se utilizó un modelo de regresión logística. Se consideró como significativo un valor de p<0,05.

 

RESULTADOS

 

Se incluyeron en el estudio 210 pacientes. La media ± DE de la edad fue de 47,2±14,6 años. El 72,3% de los pacientes fueron de género femenino. Los pacientes informaron obstrucción (37,02%) y secreción (22,9%) nasal, dolor facial (36,3%) y pérdida de olfato (3,78%) como síntomas predominantes. El 27,5% de los pacientes tenían rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCCP). Se identificaron pacientes con presencia de PN que obstruyen completamente la cavidad nasal (11%) según la apariencia endoscópica (Tabla 1). El 47,3% del total de pacientes tenían antecedentes de tabaquismo, el 17,7% tenían antecedentes de intolerancia a los AINE, el 26,4% tenían antecedentes de alergia detectada por pruebas cutáneas y el 60,2% fueron intervenidos por cirugía endoscópica funcional transnasal (CEFT).

La edad así como el porcentaje de obstrucción nasal y de pérdida del olfato fueron significativamente mayores en hombres (Tabla 2).

 

En el grupo de pacientes con RSCCP hubo un mayor porcentaje significativo de pacientes que informaron obstrucción nasal (56,1% vs. 29,5%; p=0,000) y pérdida del olfato (21% vs. 0,6%; p=0,01); un mayor porcentaje de pacientes con antecedente de tabaquismo (63,1% vs. 41,3%; p=0,005) y de pacientes intervenidos por CEFT (85,9% vs. 50%; p=0,000). En el grupo de pacientes con rinosinusitis crónica sin pólipos nasales (RSCSP) hubo un mayor porcentaje significativo de pacientes que informaron secreción nasal (27,3% vs. 10,5%; p=0,01) y dolor facial (42% vs. 22,8%; p=0,01) (Tabla 3).

 

 

Factores asociados a pólipos nasales (PN) en rinosinusitis crónica (RSC). El antecedente de tabaquismo se asoció significativamente a la presencia de pólipos nasales en los pacientes con RSC (RSCCP) (Tabla 4).

 

La rinosinusitis crónica recurrente (RSCR) se asoció significativamente a la presencia de PN, al antecedente de tabaquismo y al antecedente de alergia detectada por pruebas cutáneas (Tabla 5).

 

 

En los pacientes con RSC intervenidos por CEFT, el antecedente de tabaquismo y el antecedente de alergia detectada por pruebas cutáneas se asociaron significativamente a RSCR posterior a CEFT. El tipo de ocupación no se asoció significativamente con la presencia de PN en la RSC. La presencia de RSCR se asoció significativamente con la ocupación de albañil (Tabla 6).

 

El tipo de ocupación no se asoció significativamente con la presencia de PN en la RSC. La presencia de RSCR se asoció significativamente a la ocupación de albañil (p=0,01) (Tablas 7 y 8).

 

 

 

DISCUSIÓN

 

En nuestra población, el 72,3% de los pacientes con RSC con o sin poliposis nasal fue de género femenino y no hubo diferencias significativas con respecto a la edad. Según el European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis (EP3OS) 2012, la prevalencia de RSC es notablemente mayor en mujeres y aumenta con la edad. Se ha descrito una relación mujer/hombre de 6/4 6. En el estudio de Fajardo-Dolci et al. se reclutó un mayor porcentaje de mujeres (55% vs. 45%) con diagnóstico de RSC5. En el estudio de Choi et al. se reclutaron más hombres que mujeres(59,4% vs. 40,5%) con diagnóstico de RSC y la edad incrementó significativamente la presencia de RSC (OR=1,39; IC95%: 1,04-1,87)22.

En nuestro estudio, en el grupo con PN, se informó un mayor porcentaje de obstrucción nasal y alteraciones del olfato, a diferencia del grupo sin PN, donde los síntomas predominantes fueron dolor facial y rinorrea. En el estudio de Nair et al., en pacientes sometidos a CEFT por RSC, el goteo posnasal (95%), cefalea (91%), rinorrea (90%) y obstrucción nasal (86%) fueron los síntomas más comunes23.

El consumo de cigarrillo está asociado con una disminución en el drenaje mucociliar y ha mostrado tener un efecto negativo en la recuperación de la mucosa luego de la cirugía endoscópica en adultos y niños17,24,25. En nuestro estudio, en el grupo de pacientes con RSCCP hubo un mayor porcentaje de pacientes con antecedente de tabaquismo y de pacientes intervenidos por CEFT. En el estudio de Nair et al., los resultados endoscópicos fueron significativamente peores en los pacientes con PN, asma y tabaquismo23. Lieu y Feinstein en su estudio de 33.994 personas, evaluaron la relación entre sinusitis crónica y consumo activo de cigarrillo o fumador pasivo, y encontraron que los fumadores activos presentan un incremento del 22% en el riesgo de enfermedad de senos paranasales24.

En nuestro estudio se estimó una asociación significativa del consumo de cigarrillo con RSC (47,3% tenían antecedente de tabaquismo), principalmente con PN; además, la recurrencia posoperatoria se asoció significativamente al antecedente de tabaquismo. La exposición a toxinas tales como el humo del tabaco, el ozono, el dióxido sulfúrico, el dióxido de nitrógeno y particularmente los contaminantes del aire (p. ej., los gases emitidos por el diesel) tienen el potencial de acelerar el daño en el epitelio y, en principio, acentuar la inflamación de la vía aérea. Los radicales libres son varias formas de oxígeno y nitrógeno activados que incluyen radicales libres del humo del tabaco que inducen secreción de citoquinas proinflamatorias 26 y apoptosis epitelial27,28 y con una vía aérea con función de barrera epitelial disminuida29. Estos agentes inducen estrés oxidativo y nitrosativo con la producción de especies de oxígeno reactivo ROS y especies de nitrógeno reactivo RNS que tienen la capacidad de causar daño tisular30. El significado de la mayoría de las exposiciones a toxinas en la RSC no está claro, aunque varios estudios se han enfocado sobre los efectos del humo del tabaco. La prevalencia de la RSC ha sido reportada como más alta en fumadores31,32 y los fumadores tienen una respuesta menos favorable a la cirugía33,34. Los efectos deletéreos del humo del tabaco relevantes a la RSC incluyen alteraciones en las secreciones y en la frecuencia del batido ciliar35. También, como en la inducción de biofilms bacterianos25 basados en estudios in vitro, ha sido propuesto que el humo del tabaco en combinación con infección viral contribuye a las exacerbaciones agudas y en la inflamación eosinofílica en pacientes con RSC36. Los datos sugieren que el humo del cigarillo muy seguramente puede contribuir a la inflamación en RSC en individuos expuestos, pero la evidencia para un papel en el establecimiento inicial de la enfermedad sigue siendo controversial. En particular, un estudio reciente ha sugerido que, en contraste con las vías aéreas inferiores, los efectos proinflamatorios del humo del tabaco en la vía aérea superior parecen estar regulados hacia abajo con el tiempo37. Estudios de resultados también han fallado en demostrar un efecto fuertemente negativo del hábito de fumar38. Estos hallazgos argumentarían en contra de un papel significativo del humo del tabaco en la etiología de la RSC.

En nuestro estudio, el 26,4% de los pacientes con RSCCP tenía antecedente de alergia demostrada por pruebas cutáneas, sin embargo no se asoció significativamente con la presencia de PN. El antecedente de alergia se asoció significativamente a RSCR posterior a CEFT. La prevalencia de alergia, mediada por IGE, a alérgenos del medio ambiente en pacientes con RSC con o sin PN es significativamente mayor que en la población general. La prevalencia de alergia mediada por IgE a alérgenos del medio ambiente en pacientes con RSC con o sin poliposis nasal es del 60% comparada con el 30 a 40% de la población general. Estudios histopatológicos de tejido etmoidal y de pólipos nasales han demostrado que los pacientes alérgicos con RSC tienen inflamación alérgica crónica con producción de citokinas Th2, IL4, IL5 y IL13 las cuales promueven la producción local de IgE e infiltración de eosinófilos llevando a una sostenida inflamación alérgica. Robinson et al. no encontraron relación entre la presencia de atopia y sinusitis severa en una revisión de 193 pacientes con RSC. En el estudio de Choi et al., la atopia incrementó 4 veces el riesgo de RSCR. En nuestro estudio no hubo asociación significativa en el asma y la RSC. En el estudio de Lotvall et al., estimó asociación significativamente entre la presencia de RSC y asma severa usando cuestionarios enfocados en alergias (OLIN y GA2LEN)16.

A pesar de que las intervenciones quirúrgicas en RSC sean bien realizadas, un pequeño porcentaje de pacientes puede tener enfermedad persistente o recurrente. En la literatura las tasas van de 3 a 14%. En nuestro estudio, la tasa de recurrencia en pacientes con PN fue de 38,6% y no se asoció significativamente con el antecedente de asma ni con el antecedente de intolerancia a los AINE. En el estudio de Nair et al., en una serie de 92 pacientes adultos, la tasa de recurrencia con CEFT fue de 8,7%, predominando en pacientes con PN extensa y asma23. Guerrero et al., en su estudio de 110 pacientes de RSCCP, estimaron una tasa de recurrencia de 11%, asociada significativamente a la presencia de asma e intolerancia a la aspirina o ambos la llamada tríada de Widal39.

Hay alguna evidencia de una tasa significativamente más alta de cirugía recurrente en pacientes con PN que aquellos sin pólipos. En la revisión de Wynn et al., el 60% de los 108 pacientes incluidos con un puntaje de Lund Mckay mínimo de 16, presentaron PN recurrentes. La historia de cirugía sinusal previa (p=0,005) y de asma (p=0,001) se asociaron significativamente a la recurrencia y a la necesidad de cirugía de revisión (p=0,002)40.

A pesar de las tasas incrementadas de revisión, los pacientes con PN pueden tener mayor mejoría después de cirugía sinusal que aquellos pacientes sin pólipos. En el estudio de Hopkins et al., los puntajes del The Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22), score de los pacientes sometidos a polipectomía nasal, mejoraron de 41,0 antes de la cirugía a 23,1 a los 3 meses después de la cirugía, mientras que las calificaciones de los pacientes sometidos a cirugía para la RSC sola mejoraron desde 44,2 hasta 31,2. Los puntajes del SNOT-22 score reportados a los 12 y 36 meses después de la cirugía fueron similares a los reportados a los 3 meses41. En el estudio de Bhattacharyya et al., de 251 pacientes intervenidos por CEFT por RCS refractaria a tratamiento médico (86 con pólipos y 165 sin pólipos) seguidos por al menos 12 meses, las puntuaciones de síntomas mejoraron en ambos grupos (0,89 a 1,38 vs. 0,43 vs 1,19; p=0,001). No hubo diferencias significativas entre los grupos excepto en síntomas orofaríngeos, los cuales fueron menores en los pacientes que no tenían PN (p=0,024)42.

 

CONCLUSIONES

 

La mayoría de los pacientes afectados con RSC fueron del género femenino. La edad, el porcentaje de obstrucción nasal y de pérdida del olfato, fueron significativamente mayores en hombres con RSC. Los pacientes con RSCCP presentaron significativamente un mayor porcentaje de obstrucción nasal y pérdida del olfato. Los pacientes con RSCSP presentan significativamente un mayor porcentaje de secreción nasal y dolor facial.

La RSCCP se asoció significativamente al antecedente de tabaquismo. La presencia de RSCR, incluyendo a los pacientes intervenidos por CEFT, se asocia significativamente al antecedente de PN, tabaquismo y antecedente de alergia detectada por pruebas. El tipo de ocupación no se asoció significativamente con la presencia de RSCCP. La ocupación de albañil se asoció significativamente con la presencia de RSCR.

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Autores

Cindy Milena Caro Vásquez
Especialista en Otorrinolaringología. Hospital Universitario del Caribe (HUC), Cartagena, Colombia..
Pablo Andrés Miranda Machado
Magister en Epidemiologia Clínica. Hospital Universitario del Caribe (HUC), Cartagena, Colombia..
Rosa Isabel Milanés Pérez
Especialista en Otorrinolaringología. Hospital Universitario del Caribe (HUC), Cartagena, Colombia..

Autor correspondencia

Pablo Andrés Miranda Machado
Magister en Epidemiologia Clínica. Hospital Universitario del Caribe (HUC), Cartagena, Colombia..

Correo electrónico: mmpa9@hotmail.com

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Pólipos nasales en rinosinusitis crónica. Factores asociados

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica , Volumen Año 2014 Num 2

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 2 | Volumen 45 | Año 2014

Titulo
Pólipos nasales en rinosinusitis crónica. Factores asociados

Autores
Cindy Milena Caro Vásquez, Pablo Andrés Miranda Machado, Rosa Isabel Milanés Pérez

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica

Fecha de publicación


Registro de propiedad intelectual
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