Figura 1. Se observa (panel A) el área de sección transversal de miocitos, el número de vasos/mm2...

Figura 2. Se observa el incremento en el porcentaje de colágeno (panel A) en biopsias obtenidas de ...

Figura 3. Esquema que representa el sarcolema y el complejo de proteínas asociadas al mismo. En roj...

Figura 5. El tiempo de relajación isovolumétrica (IVRT), en ms, estuvo levemente incrementado en r...

Figura 6. La evaluación del estiramiento longitudinal global sistólico pico (%) un año después d...

Figura 7. Se observa un incremento del diámetro de fin de diástole (DFSVI) en los ratones con cons...

Introducción

La valvulopatía aórtica degenerativa es la etiología más común que produce estenosis aórtica en los países industrializados1. Afecta a más del 4% de los individuos mayores de 75 años en Estados Unidos y Europa, y es la causa más frecuente de reemplazo valvular2.

La estenosis aórtica se caracteriza por una respuesta hipertrófica del miocardio ante la sobrecarga de presión. Este proceso adaptativo, que restaura el estrés parietal y mantiene la función ventricular, lleva con el tiempo a la descompensación del corazón y los pacientes evolucionan a la insuficiencia cardíaca. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es un fuerte predictor de morbimortalidad3. La transición desde la HVI compensada a una forma descompensada se acompaña de disfunción ventricular y cambios estructurales. La fibrosis cardíaca es uno de los marcadores histológicos más característicos de esta transformación4. La patogénesis de la fibrosis es compleja y la distribución varía dependiendo de la patología subyacente, estando presente en las dos formas de HVI predominantes (excéntrica y concéntrica). Por otro lado, en esta transición, fue descripto que existe una menor expresión de proteínas asociadas al sarcolema y al citoesqueleto que podrían contribuir a la a la falla cardíaca, por ejemplo, en el contexto de ciertas miocardiopatías dilatadas5.

Las especies reactivas derivadas del oxígeno (ROS) participan como señales en el mecanismo de desarrollo de la HVI. En este sentido, las ROS también activan una variedad de proteínas kinasas y factores de transcripción que están directamente involucrados en el desarrollo de la HVI6. Por otro lado, fue demostrado que la proteína tiorredoxina-1 (Trx1) participa como un importante regulador del estado redox celular cardíaco7-10, y que la disminución de la expresión de Trx1 o de su actividad estimula el desarrollo de una forma concéntrica de HVI in vivo11. De esta manera, la Trx1 y sus proteínas blanco podrían ser una estrategia interesante para el tratamiento de la HVI.

En esta revisión se analizarán algunos aspectos fisiopatológicos novedosos de la HVI por sobrecarga de presión, particularmente los cambios que ocurren en la función ventricular, como la fibrosis, las proteínas asociadas a la membrana y su relación con los cambios en el estrés oxidativo.

Cambios estructurales en la hipertrofia

ventricular izquierda

Como hemos mencionado, la sobrecarga de presión impuesta al ventrículo izquierdo inicia una serie de eventos que llevan al remodelamiento de la cámara. Este proceso adaptativo, al menos al comienzo, normaliza el estrés parietal y por lo tanto genera un estado de HVI compensada, que con el tiempo evoluciona a la insuficiencia cardíaca. La pregunta que surge es: ¿Cuál es el punto clave en la evolución natural de la HVI compensada que la torna un fenómeno maladaptativo? La clásica descripción de Meerson y Grossman12 claramente distingue la transición desde una etapa temprana compensada de la HVI a una fase descompensada. Sin embargo, estudios recientes indican que el remodelamiento ventricular incluye cambios adaptativos y maladaptativos, y que cualquier grado de HVI es perjudicial para la función ventricular y la sobrevida del paciente13,14.

En respuesta a una prolongada sobrecarga de presión (por ejemplo, como ocurre en la estenosis aórtica), se incrementan significativamente, para superar la poscarga impuesta, la tensión ventricular izquierda y el estrés parietal sistólico. Si la sobrecarga es sostenida, el miocardio se adapta desarrollando una HVI. Este fenómeno adaptativo y compensatorio se expresa en la ley de Laplace:

Tensión de la pared = (P × R) / EP

a tensión de la pared tiene una relación directamente proporcional con la presión ventricular izquierda (P) y el radio ventricular (R), e inversamente proporcional con el espesor parietal del ventrículo izquierdo (EP). Por lo tanto, en respuesta a una mayor presión y al consiguiente aumento de la tensión y el estrés de la pared ventricular, aumenta el grosor y la masa de la pared, lo que da como resultado la normalización del estrés de la pared o tensión parietal.

Cuando el miocardio sufre hipertrofia, los miocitos aumentan significativamente de tamaño. Por ejemplo, en pacientes con HVI por estenosis aórtica severa, el miocito aumenta el diámetro celular y sufre un aumento mucho más pequeño en la longitud, al menos en respuesta a la sobrecarga de presión (Figura 1A). Sin embargo, la densidad y el número de capilares por miocito disminuye (Figura 1 B y C). Además, la distancia entre los capilares aumenta (Figura 1D). Todo esto contribuye a la presencia de cierto grado de isquemia subendocárdica en estos corazones con HVI.

Históricamente, el intersticio se consideraba una entidad estática, pasiva y sin respuesta, compuesta principalmente por una red de colágeno fibrilar. Sin embargo, se ha demostrado que es una estructura dinámica que desempeña un papel fundamental en la adaptación del miocardio ante un estrés patológico que facilite el proceso de remodelación14. Además, está organizado de manera tal que pequeñas alteraciones en su composición, contenido o disposición espacial modifican la función ventricular sistólica y/o diastólica. Por lo tanto, el colágeno fibrilar asegura la integridad estructural de los miocitos, su acortamiento se traduce en la función general de la bomba ventricular izquierda y es esencial para mantener la alineación de las miofibrillas a través de la relación colágeno-integrina-citoesqueleto-miofibrilla15,16.

Clásicamente, la HVI por sobrecarga de presión se asocia con un depósito significativamente mayor de colágeno entre los miocitos y sus fascículos, generando que la arquitectura altamente organizada del intersticio miocárdico sea reemplazada por una estructura engrosada y desorganizada4. Estudios clínicos mostraron un aumento en la acumulación de la matriz extracelular y una mayor rigidez del ventrículo izquierdo17-19. En el mismo sentido, la acumulación de colágeno (fibrosis) en muestras de miocardio ventricular izquierdo tomadas de pacientes con sobrecarga de presión secundaria a estenosis aórtica (Figura 2) se asocia con un aumento de la rigidez miocárdica, expresada como la relación entre el estrés parietal diastólico del ventrículo izquierdo (EPDVI) y el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo (DFDVI).

Además, diferentes estudios que utilizaron muestras de miocardio de pacientes con estenosis aórtica y HVI demostraron un aumento en la trombospondina, molécula de señalización de la matriz, que parece modular las interacciones célula-matriz; por lo tanto, la inducción paralela de trombospondina se produce para aumentar el depósito de colágeno21. Además, fue mostrado un aumento en la expresión miocárdica del factor de crecimiento transformante (TGF) en pacientes con HVI secundaria a estenosis aórtica, lo cual se correlacionó positivamente con los niveles de colágeno I y III22-27. Además, se han informado cambios dinámicos en las metaloproteasas de la matriz (MMP) e inhibidores tisulares de las metaloproteasas (TIMPs)24,25. En resumen, todos estos cambios en la matriz pueden contribuir directamente hacia la progresión de la insuficiencia cardíaca en pacientes con HVI por sobrecarga de presión.

Distrofina e hipertrofia ventricular

izquierda

La distrofina es una proteína intracelular con cuatro dominios funcionales principales. Se localiza en la superficie interna del sarcolema, con alta expresión en los costámeros28. El extremo N-terminal y una porción media del dominio rod interactúan con la actina filamentosa del citoesqueleto (actina F), mientras que el dominio C-terminal interactúa con múltiples proteínas para ensamblar el complejo proteico asociado a la distrofina (CPAD), el cual se encuentra en el sarcolema del músculo esquelético y cardíaco21,22 (Figura 3). El CPAD está formado por distrofina y proteínas intracelulares (α1 y β1 sintropina, α-distrobrevina y nNOS), transmembrana (β-distroglicano, α-, β-, γ- y δ-sarcoglicano y sarcospano) y extracelulares (α-distroglicano y laminina-2). El componente central del CPAD, el distroglicano, está codificado por un único gen y es clivado postranduccionalmente para producir dos subunidades no asociadas covalentemente. La subunidad transmembrana β-distroglicano se une a la distrofina y a proteínas en la periferia intracelular del sarcolema, mientras que la subunidad α-distroglicano de la superficie celular se une a la β-distroglicano y a las proteínas de la matriz extracelular como la laminina-2; en conjunto, estas proteínas conectan el citoesqueleto intracelular a través del sarcolema con la membrana basal28. La integridad de este complejo de proteínas es crucial para la contracción de la miofibrilla, para resistir el estrés mecánico generado por los sarcómeros y para prevenir la fragilidad del sarcolema de las lesiones inducidas debido a la contracción29-31.

En ausencia de distrofina, los elementos del complejo transmembrana de glicoproteína distrofina (CGD) son inestables y se reducen en el sarcolema. El músculo esquelético y el cardíaco que carece de distrofina completa y CGD son anormalmente susceptibles al daño generado por la contracción29. En el músculo esquelético, el daño de la miofibrilla aumenta con la contracción excéntrica. La contracción de un músculo alargado que carece de distrofina pierde rápidamente la fuerza máxima con una actividad rápida y sucesiva30. En el corazón, los experimentos de constricción aórtica realizados en el ratón mdx, con deficiencia de distrofina, producen de forma similar un daño cardíaco acelerado32. Estos estudios demostraron un rol esencial de la distrofina y del CGD en la protección de la membrana plasmática contra el daño inducido por la contracción.

Además, a nivel molecular, la pérdida de distrofina da como resultado la desestabilización del resto del CGD, incluido el complejo de sarcoglicano. Por lo tanto, la pérdida de la integridad de la membrana incrementa la entrada de calcio en la célula y colabora en la evolución hacia la muerte celular. En este sentido, Townsend et al. demostraron en miocitos aislados que la pérdida de distrofina modifica la permeabilidad del sarcolema al calcio y aumenta la rigidez diastólica33. En este sentido, Han et al. observaron degradación de distrofina en ratones con HVI severa, dilatación ventricular, disfunción sistólica y congestión pulmonar34, sin embargo, estos autores no evaluaron los cambios en la rigidez del miocardio.

Los modelos de constricción aórtica transversa (CAT) en ratones desarrollan HVI con características estructurales y funcionales similares a las observadas en humanos con estenosis aórtica20. Recientemente demostramos, en un modelo murino de constricción aórtica con HVI severa, una menor expresión de distrofina que se asoció con disfunción diastólica (Figura 4). Esta alteración se caracteriza por un tiempo prolongado de relajación isovolumétrica (t1/2, ms) y aumento de la rigidez del miocardio (EPDVI/DFDVI)20.

En pacientes con estenosis aórtica, HVI y fracción de eyección preservada, identificamos un subgrupo con un alto estrés parietal diastólico del ventrículo izquierdo20. Estos pacientes presentaron una rigidez miocárdica incrementada y cambios estructurales evidenciados por menor expresión de distrofina (Figura 5). En este subgrupo de pacientes, así como fue descripto en ratones, la expresión de distrofina se correlaciona con la rigidez del miocardio. La relación entre la expresión de distrofina y la rigidez del miocardio solo había sido descripta en estudios realizados in vitro en miocitos y en modelos de ratones transgénicos (ratones mdx)35,36. La mayor rigidez del miocardio es una característica bien descripta en la evolución de la HVI aunque fundamentalmente se la ha relacionado con los cambios en la matriz extracelular37, particularmente con modificaciones en la composición o el volumen de colágeno intersticial38,39. Alternativamente, los aumentos en la rigidez del miocardio pueden ser también el resultado de alteraciones transitorias en los niveles de calcio40.

Los cambios funcionales y estructurales observados son clínicamente relevantes ya que podrían modificar los resultados posquirúrgicos. Apoyando esto, hemos evaluado la función ventricular un año después de la cirugía de reemplazo valvular aórtico y observamos una mayor recuperación de la misma en los sujetos que no presentaban degradación de distrofina o EPDVI elevado previo al procedimiento (Figura 6).

Estrés oxidativo y antioxidantes en la hipertrofia cardíaca

Como mencionamos, la producción de ROS ha estado implicada en mecanismos de HVI. Particularmente, la producción de ROS mitocondrial y citosólica parece estar involucrada en el desarrollo de HVI, la remodelación y la transición hacia la insuficiencia cardíaca. Además, se demostró que un aumento en la producción de ROS ocurre al principio del desarrollo de la insuficiencia cardíaca asociado al inicio de la disfunción diastólica41. De esta manera, la producción de ROS tiene un papel importante en la señalización que induce la HVI; sin embargo, las acciones de los mecanismos antioxidantes, que bajo condiciones fisiológicas o patológicas ejercen acciones para evitar o eliminar la producción de ROS, también son relevantes. Los antioxidantes se pueden dividir en enzimáticos y no enzimáticos. De los primeros, uno de los más importantes es el sistema de Trx42, que mantiene el compartimento intracelular en un estado reducido. En el año 2003, Nimata et al. describieron por primera vez que Trx estaba involucrado en la HVI y la insuficiencia cardíaca43. Estos autores estudiaron la expresión de Trx del miocardio en sujetos con miocarditis y cardiomiopatías, en particular, evaluaron cuatro casos de miocardiopatía hipertrófica (MCH), diez de miocardiopatía dilatada (MCD), seis de miocarditis y cinco de controles. Se encontró marcación positiva para Trx en células infiltrantes y miocitos dañados alrededor de áreas perinecróticas en tres casos de miocarditis activa y en tres de DCM. Así, estos autores concluyeron que el sistema Trx miocárdico también estaba regulado positivamente en miocarditis y miocardiopatías, lo que puede reflejar la sobrecarga de estrés oxidativo frente a un estado hemodinámico alterado43. En el mismo año, el grupo de Sadoshima publicó que la inhibición de Trx1 endógena en el corazón estimula principalmente la HVI, tanto en condiciones basales como en respuesta a la sobrecarga de presión a través de mecanismos sensibles a redox11. Además, en este estudio demostraron que la sobrecarga mecánica puede inducir el crecimiento celular a través de la activación del sistema de Trx. De la misma manera, Yoshioka et al.44 mostraron que la inhibición funcional del sistema de Trx por la proteína que interactúa con la Trx (Txnip) puede modular el estado redox celular e inducir el estrés oxidativo45 y previene el crecimiento de cardiomiocitos tanto in vitro como in vivo. Por lo tanto, estos estudios identifican a la Txnip, y en consecuencia a Trx, como un mecanismo central en el control del crecimiento en respuesta al estrés44. Más tarde, se demostró que Txnip es un regulador crítico de la respuesta cardíaca a la sobrecarga de presión46. En dichos estudios se compararon ratones knock-out para Txnip con controles y se observó que los corazones de los animales knock-out para Txnip habían atenuado la HVI y preservado la reserva contráctil del VI luego de 4 semanas de sobrecarga de presión. Sin embargo, los efectos beneficiosos no se mantuvieron y la deleción de Txnip finalmente condujo a una remodelación del VI maladaptada a las 8 semanas de sobrecarga de presión46. Por otro lado, los resultados publicados por el grupo de Yoshioka no demostraron directamente un papel de Trx en la HVI asociada a sobrecarga de presión, dado que en el modelo transgénico no se detectaron cambios en los niveles y/o actividad de la Trx1. Por esta razón, este equipo de trabajo decidió estudiar el papel de Trx en la HVI en ratones sometidos a constricción aórtica (investigación en proceso, datos no publicados). La constricción aórtica fue realizada tanto en ratones del grupo control como en animales transgénicos con sobreexpresión cardíaca específica de Trx1. Después de 7 semanas de la cirugía los primeros presentaban HVI y la ecocardiografía reveló un aumento significativo del diámetro de fin de diástole del VI asociado a una leve caída de la fracción de eyección (FEy), en tanto que en los ratones transgénicos Trx1, los niveles aumentados de Trx1 redujeron el diámetro de fin de diástole del ventrículo izquierdo (DFDVI) y preservaron el diámetro de fin de sístole del ventrículo izquierdo (DFSVI), evitando la caída de la FEy (Figura 7).

Por lo tanto, estos datos revelan que Trx1 juega un papel importante en el desarrollo de la HVI. En este sentido, desarrollar estrategias terapéuticas que preserven los niveles y la actividad de Trx1 sería una herramienta potencial para el tratamiento de la HVI.

CONCLUSIONES

La HVI ha sido reconocida durante mucho tiempo como un factor de riesgo independiente de morbilidad y mortalidad cardiovascular, que incluye muerte súbita cardíaca y arritmias, insuficiencia cardíaca, isquemia ventricular y enfermedad coronaria. Tanto los estudios clínicos como los experimentales demuestran que la progresión de los cambios funcionales en la HVI son paralelos a los estructurales del corazón. Uno de los cambios funcionales observados es el aumento en la rigidez miocárdica, tradicionalmente asociado a la fibrosis. Sin embargo, hemos mostrado que la rigidez del miocardio puede estar regulada por la distrofina, al menos en los modelos HVI concéntrica, y que además esto se asocia con la recuperación funcional posquirúrgica de los sujetos sometidos a reemplazo valvular aórtico. Los oxidantes y antioxidantes son componentes clave en los mecanismos que inducen la HVI. En particular, el sistema Trx1 parece jugar un papel protector en la inhibición del desarrollo de la HVI y en el mantenimiento de la función ventricular normal. Finalmente, dado que la HVI es uno de los componentes más importantes en la remodelación cardíaca, se necesitan más estudios para comprender los procesos implicados y conducir el desarrollo de nuevas terapéuticas para la insuficiencia cardíaca.

1. Nkomo VT, Gardin JM, Skelton TN, Gottdiener JS, Scott CG, Enriquez-Sarano M. Burden of valvular heart diseases: a population-based study. Lancet 2006;368(9540):1005-11.

2. Lung B, Baron G, Butchart EG, Delahaye F, Gohlke-Bärwolf C, Levang OW, et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur. Heart J. 2003;24(13):1231–1243.

3. Milani RV, Lavie CJ, Mehra MR, Ventura HO, Kurtz JD, Messerli FH. Left ventricular geometry and survival in patients with normal left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol. 2006;97(7):959-63.

4. Opie LH, Commerford PJ, Gersh BJ, Pfeffer MA. Controversies in ventricular remodeling. Lancet 2006;367(9507):356-67.

5. Hein S, Kostin S, Heling A, Maeno Y, Schaper J. The role of the cytoskeleton in heart failure. Cardiovascular Research. 2000;45(2):273–278

6. Maulik SK1, Kumar S.. Oxidative stress and cardiac hypertrophy: a review. Toxicol Mech Methods. 2012;22(5):359-66

7. Ago T, Sadoshima J. Thioredoxin and ventricular remodeling. J Mol Cell Cardiol. 2006;41(5):762-73

8. Tao L, Gao E, Hu A, Coletti C, Wang Y, Christopher TA, et al. Thioredoxin reduces post-ischemic myocardial apoptosis by reducing oxidative/nitrative stress. Br J Pharmacol. 2006;149(3):311-8.

9. Perez V, D’Annunzio V, Valdez LB, Zaobornyj T, Bombicino S, Mazo T, et al. Thioredoxin-1 Attenuates Ventricular and Mitochondrial Postischemic Dysfunction in the Stunned Myocardium of Transgenic Mice. Antioxid Redox Signal. 2016;25(2):78-88.

10. D’Annunzio V, Perez V, Boveris A, Gelpi RJ, Poderoso JJ. Role of thioredoxin-1 in ischemic preconditioning, postconditioning and aged ischemic hearts. Pharmacol Res. 2016;109:24-31

11. Yamamoto M, Yang G, Hong C, Liu J, Holle E, Yu X, et al. Inhibition of endogenous thioredoxin in the heart increases oxidative stress and cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 2003;112(9):1395-406.

12. Grossman W, Jones D, McLaurin I. Wall stress and patterns of hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest 1975;56(1):50–8.

13. Barry SP, Townsend PA. What causes a broken heart – molecular insights into heart failure. Int Rev Cell Mol Biol 2010;284:113–79.

14. Egger M, Domenighetti AA. Adaptive and maladaptive remodeling of cardiomyocyte excitation-contraction coupling by angiotensin II. Trends Cardiovasc Med. 2010;20(3):78-85.

15. Eckhouse S, Spinale FG, Changes in the Myocardial Interstitium and Contribution to the Progression of Heart Failure. Heart Fail Clin. 2012;8(1): 7–20.

16. Gunja-Smith Z, Morales AR, Romanelli R, Woessner JF Jr. Remodeling of human myocardial collagen in idiopathic dilated cardiomyopathy. Role of metalloproteinases and pyridinoline crosslinks. Am J Pathol; 1996;148(5):1639–1648.

17. Burlew BS, Weber KT. Connective tissue and the heart. Functional significance and regulatory mechanisms. Cardiol Clin. 2000;18(3):435–442.

18. Hess OM, Ritter M, Schneider J, Grimm J, Turina M, Krayenbuehl HP. Diastolic stiffness and myocardial structure in aortic valve disease before and after valve replacement. Circulation. 1984;69(5):855–865.

19. Monrad ES, Hess OM, Murakami T, Nonogi H, Corin WJ, Krayenbuehl HP. Time course of regression of left ventricular hypertrophy after aortic valve replacement. Circulation.1988;77(6):1345–1355.

20. Donato M, Buchholz B, Morales C, Valdez L, Zaobornyj T, Baratta S, et al. Loss of dystrophin is associated with increased myocardial stiffness in a model of left ventricular hypertrophy. Mol Cell Biochem. 2017;432(1-2):169-178.

21. Schroen B, Heymans S, Sharma U, Blankesteijn WM, Pokharel S, Cleutjens JP,et al. Thrombospondin-2 is essential for myocardial matrix integrity: increased expression identifies failure-prone cardiac hypertrophy. Circ Res. 2004;395(5):515–522.

22. Heymans S, Schroen B, Vermeersch P, et al. Increased cardiac expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is related to cardiac fibrosis and dysfunction in the chronic pressure-overloaded human heart. Circulation. 2005;112(8):1136–1144.

23. Villar AV, Llano M, Cobo M, Expósito V, Merino R, Martín-Durán R et al. Gender differences of echocardiographic and gene expression patterns in human pressure overload left ventricular hypertrophy. J Mol Cell Cardiol. 2009;46(4):526–535.

24. Moore L, Fan D, Basu R, Kandalam V, Kassiri Z. Tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs) in heart failure. Heart Fail Rev. 2012;17(4-5):693-706.

25. Lee RT. Matrix metalloproteinase inhibition and the prevention of heart failure. Trends Cardiovasc Med. 2001;11(5):202-5.

26. ErvastiJM, Ohlendieck K,Kahl SD, Gaver MG,Campbell KP. Deficiency of a glycoprotein component of the dystrophin complex in dystrophic muscle. Nature. 1990;345(6273):315–319.

27. Yoshida M, Ozawa E. Glycoprotein complex anchoring dystrophin to sarcolemma. J. Biochem. 1990;108(5):748–752.

28. Ibraghimov-Beskrovnaya O, Ervasti JM, Leveille DJ, Slaughter CA, Sernett SW,Campbell KP. Primary structure of dystrophin-associated glycoproteins linking dystrophin to the extracellular matrix. Nature. 1992;355(6362):696–702.

29. Buchholz B, Perez V, Siachoque N, Miksztowicz V, Berg G, Rodríguez M, et al. Dystrophin proteolysis: a potential target for MMP-2 and its prevention by ischemic preconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(1):H88-96.

30. PetrofBJ, Shrager JB, Stedman HH, Kelly AM, Sweeney HL. Dystrophin protects the sarcolemma from stresses developed during muscle contraction. ProcNatl AcadSciUSA. 1993;90(8):3710–3714.

31. Lapidos KA, Kakkar R, McNally EM. The dystrophin glycoprotein complex: signaling strength and integrity for the sarcolemma. Circ Res. 2004;94(8):1023-31.

32. Danialou G, Comtois AS, Dudley R, Karpati G, Vincent G, Des Rosiers C, et al. Dystrophin-deficient cardiomyocytes are abnormally vulnerable to mechanical stress-induced contractile failure and injury. FASEB J. 2001;15(9):1655–1657.

33. Townsend D, Turner I, Yasuda S, Martindale J, Davis J, Shillingford M, et al. Chronic administration of membrane sealant prevents severe cardiac injury and ventricular dilatation in dystrophic dogs. J Clin Invest.2010;120(4):1140-50.

34. Han F, Lu YM, Hasegawa H, Kanai H, Hachimura E, Shirasaki Y, et al. Inhibition of dystrophin breakdown and endothelial nitric-oxide synthase uncoupling accounts for cytoprotection by 3-[2-[4-(3-chloro-2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5,6-dimethoxy-1-(4-imidazolylmethyl)-1H-indazole dihydrochloride 3.5 hydrate (DY-9760e) in left ventricular hypertrophied mice. J Pharmacol Exp Therap. 2010;332(2):421-8.

35. Townsend D, Yasuda S, McNally E, Metzger JM. Distinct pathophysiological mechanisms of cardiomyopathy in hearts lacking dystrophin or the sarcoglycan complex. FASEB J. 2011;25(9):3106-14.

36. Yasuda S, Townsend D, Michele DE, Favre EG, Day SM, Metzger JM. Dystrophic heart failure blocked by membrane sealant poloxamer. Nature. 2005;436(7053):1025-9

37. Jalil JE, Doering CW, Janicki JS, Pick R, Shroff SG, Weber KT. Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventricle. Circ Res. 1989;64(6):1041-50.

38. Matsusaka H, Ide T, Matsushima S, Ikeuchi M, Kubota T, Sunagawa K, et al. Targeted deletion of matrix metalloproteinase 2 ameliorates myocardial remodeling in mice with chronic pressure overload. Hypertension. 2006;47(4):711-7.

39. Conrad CH, Brooks WW, Hayes JA, Sen S, Robinson KG, Bing OH. Myocardial fibrosis and stiffness with hypertrophy and heart failure in the spontaneously hypertensive rat. Circulation. 1995;91(1):161-70.

40. Stuyvers BD, Miura M, Ter Keurs HE. Ca (2+)-dependence of passive properties of cardiac sarcomeres. Adv Exp Med Biol. 2000;481:353-66.

41. Schwarzer M,Osterholt M, Lunkenbein A, Schrepper A, Amorim P, Doenst T. Mitochondrial reactive oxygen species production and respiratory complex activity in rats with pressure overload-induced heart failure. J Physiol. 2014; 592(17):3767–3782.

42. Birben E, Sahiner UM, Sackesen C, Erzurum S, Kalayci O, M. Oxidative Stress and Antioxidant Defense. World Allergy Organ J. 2012;5(1):9–19.

43. Nimata M, Kishimoto C, Shioji K, Ishizaki K, Kitaguchi S, Hashimoto T, et al. Upregulation of redox-regulating protein, thioredoxin, in endomyocardial biopsy samples of patients with myocarditis and cardiomyopathies. Mol Cell Biochem. 2003;248(1-2):193-6.

44. Yoshioka J, Schulze PC, Cupesi M, Sylvan JD, MacGillivray C, Gannon J, et al. Thioredoxin-interacting protein controls cardiac hypertrophy through regulation of thioredoxin activity. Circulation. 2004;109(21):2581-2586.

45. Shalev A. Minireview: Thioredoxin-interacting protein: regulation and function in the pancreatic β-cell. Mol Endocrinol. 2014;28(8):1211-20.

46. Yoshioka J, Imahashi K, Gabel SA, Chutkow WA, Burds AA, Gannon J, et al. Targeted deletion of thioredoxin-interacting protein regulates cardiac dysfunction in response to pressure overload. Circulation Research.2007;101(12):1328-38.

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Nuevos aspectos en la fisiopatología de la hipertrofia ventricular izquierda

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