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Artículo de Revisión

Hallazgos oftalmológicos en la enfermedad de Fabry

Roberto Ebner, Pablo Young

Revista Fronteras en Medicina 2013;(01):0020-0024 


La enfermedad de Fabry es un desorden lisosomal de transmisión ligada al cromosoma X debido al déficit de la enzima alfa galactosidasa A, con acumulación multisistémica de globotriaosilceramida y compromiso neurológico, gastrointestinal, cardíaco, renal, dermatológico y oftalmológico. Pretendemos aquí revisar las manifestaciones oculares que se observan a nivel lagrimal, conjuntival, corneal, del cristalino, en fondo de ojo y palpebral de estos pacientes. La enfermedad de Fabry es una enfermedad subdiagnosticada y potencialmente letal que afecta a ambos sexos. La existencia de reemplazo enzimático obliga a identificar precozmente los síntomas y signos sugestivos de la enfermedad para realizar un diagnóstico y tratamiento precoces.


Palabras clave: Fabry, angioqueratoma, córnea verticilada,

Fabry disease is an X- linked lysosomal disorder due to deficient activity of the enzyme alpha galactosidase A which leads to multisystemic storage of globotriaosylceramide with neurologic, gastrointestinal, cardiac, renal, skin and ophtalmological involvement. We hereby pretend to review the ocular manifestations observed at lachrymal, conjunctival, corneal, crystalline, palpebral levels and ocular fundus in these patients. Fabry disease is an underdiagnosed and potentially fatal disorder that affects both sexes. The availability of enzyme replacement therapy should stimulate the identification of signs and symptoms suggestive of this disorder, to allow earlier diagnosis and treatment.


Keywords: Fabry, angiokeratoma, cornea verticillata,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2013-03-29

Figura 1. Dr. Johannes Fabry.

Figura 2. Dr. William Anderson.

Figura 3. A. Flexuosidad vascular en conjuntiva de paciente con EF. B. Clásica flexuosidad vascular...

Figura 4. Presencia de telangiectasias conjuntivales en paciente con EF (Dr. R. Ebner y AADELFA).

Figura 5. Clásica cornea verticillata. Se observan depósitos de color verde-core (A) y blanco crem...

Figura 6. A y B. Verticilata sutil, de color verdoso, visible con iluminación lateral al examen de ...

Figura 7. A. Marcación conjuntival en sujeto control, ausencia de Gb3 a izquierda y presencia de al...

Figura 8. Catarata en rueda de carro (A) y minute-dot (B) en paciente con EF. (Dr. R. Ebner y AADELF...

Figura 9. Presencia de cejas diabólicas y edema del borde palpebral en paciente hemicigota con EF (...

Figura 10. Gráfico 1. Actividad de alfa-galactosidasa medido en lágrimas. (Dres. P. Rozenfeld, R. E...

La enfermedad de Anderson-Fabry (EF) es una entidad descripta en 1898 casi simultáneamente por dos dermatólogos: Johannes Fabry (1860-1930) (Figura 1) y William Anderson (1842-1900) (Figura 2) y caracterizada, según la descripción inicial, por la presencia de manifestaciones cutáneas: los angioqueratomas1,2.

La EF es una enfermedad lisosomal rara con una incidencia poblacional de 1/117.000 nacidos vivos. En la década del ´60 se observó en los tejidos de pacientes con EF la presencia de depósitos de una sustancia conocida má tarde como globotriaosil-ceramida (Gb3).3 Brady RO y cols. descubrieron el error bioquímico de la enfermedad, la ausencia o deficiencia de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa y, por consiguiente, el depósito en tejidos del sustrato Gb3.4 De allí que la EF forme parte de las enfermedades lisosomales de las cuales hay más de 50 descriptas, también llamadas enfermedades por acumulación (de sustrato).

El defecto genético de la EF está localizado en el brazo largo del cromosoma X (locus Xq22.1). Se localiza allí el gen que codifica la enzima α-Gal A y que posee 7 exones que codifican más de 400 proteínas. Sus manifestaciones son multisistémicas y el ojo es uno de los órganos afectados.

Clínicamente se presenta en piel como manchas rojizas, redondeadas, confluentes, distribuidas de preferencia en el área del ¨traje de baño¨. Otras manifestaciones dermatológicas son la hipohidrosis o anhidrosis, lo que lleva al paciente a tener piel seca e intolerancia al calor y al ejercicio. A nivel cardíaco, la EF se manifiesta de dos maneras distintas: (a) con un síndrome electrocardiográfico que consiste en un segmento p-r corto (similar al síndrome de preexcitación) y (b) con hipertrofia concéntrica del músculo cardíaco, con depósitos murales de Gb3. La ecocardiografía y la resonancia magnética de corazón han contribuido a la observación de estos hallazgos. A nivel renal se desarrolla una glomerulopatía focal y segmentaria con fallo de filtración que se revela inicialmente por microalbuminuria. El fallo renal lleva a muchos de estos pacientes a la diálisis y eventualmente al trasplante renal. El fallo renal en su forma terminal es causa de muerte. En el sistema nervioso periférico se observa una de las primeras manifestaciones de la enfermedad, las acroparestesias. Se revelan por dolores quemantes-urentes de gran intensidad en manos y pies, ocasionalmente a nivel abdominal, y ocurren durante la 1ª década de la vida. Se trata de niños que son llevados a la consulta por este motivo y suelen recibir diagnósticos de distintas categorías (fiebre reumática, fibromialgia, enfermedad de Rendu-Osler, etc.) lo que a nivel global retrasa el diagnóstico de EF en aproximadamente una década. En el sistema nervioso central se observa la presencia de lesiones a nivel de los ganglios basales, tálamo principalmente, aunque estudios recientes del grupo de neurología de AADELFA revelan gran número de lesiones en sustancia blanca en jóvenes, por otra parte asintomáticos desde el punto de vista neurológico.5,6 Se llega a la conclusión de que ante un paciente joven con ACV, debe colocarse a la EF como diagnóstico diferencial.

El grupo de hematología de AADELFA estudió y detectó alta incidencia de anticuerpos procoagulantes en estos pacientes. Otras manifestaciones gastrointestinales, neurootológicas y psicológicas constituyen el complejo signo-sintomático de esta entidad.

En cuanto a las manifestaciones oculares, hemos detectado la presencia de alteraciones a nivel lagrimal, conjuntival, corneal, del cristalino, en fondo de ojo y palpebral.

Lágrimas. Se estudió la actividad enzimática de α-gal A a nivel lagrimal en pacientes no tratados, controles y pacientes bajo tratamiento de reemplazo enzimático (TRE). Con la ayuda del test de Schirmer, se obtuvieron lágrimas del fondo de saco en las 3 poblaciones mencionadas. Dejado secar el papel de filtro, este fue enviado al centro de lectura en la Universidad de La Plata (Dra. Rozenfeld); los resultados arrojaron una disminución de la actividad enzimática en pacientes, registros normales en sujetos control y mejoría de la actividad enzimática en pacientes bajo terapia de reemplazo enzimático (TRE) (α- galactosidasa A, Replagal®, Shire Biotech. USA) (Gráfico 1).7

Conjuntiva. La presencia de telangiectasias conjuntivales y una particular flexuosidad vascular tipo “omega” fue observada en casi todos los casos (Figuras 3A, 3B y 4). Los depósitos corneales de Gb3 en la profundidad del epitelio corneal provee la característica cornea verticillata, una característica muy importante de esta enfermedad (Figuras 5A y 5B). Los depósitos, que se ubican en el tercio inferior de la córnea, se distribuyen de diferentes maneras hacia la periferia lateral, superior y/o inferior en forma de pinceladas o plumas, con diferentes intensidades y colores (del marrón-ocre al blanco cremoso). Estos depósitos presentan diferentes intensidades al observarse en la lámpara de hendidura; son muy evidentes en algunas ocasiones, y en otras obligan al oftalmólogo experimentado a ser muy cuidadoso en su detección dado lo sutil de esos depósitos (Figura 6). Hemos observado también que, con el paso del tiempo, estos depósitos tienden a desaparecer en el paciente bajo TRE siguiendo diferentes patrones.

Biopsias conjuntivales. Hemos efectuado punch de conjuntiva en fondo de saco inferior, bajo anestesia tópica-local, en pacientes con EF. Esto nos ha permitido, con el Dr. O. Croxatto, observar la presencia de depósitos de Gb3 en células endoteliales. Se identificaron cuerpos lamelares o “cebra” en la microscopia electrónica, tal como fueron ya descriptos en la literatura. El desarrollo de un anticuerpo monoclonal (Dra. P. Rozenfeld) para inmunomarcación de Gb3 permitió, por primera vez, la observación de estos depósitos en conjuntiva e identificarlos como tales. Así también se comparó estos hallazgos con conjuntiva de sujetos control y finalmente, luego de 6 meses de TRE, se rebiopsió la serie de pacientes inicialmente estudiada. Se observó en primer lugar la desaparición de los depósitos de Gb3 y en segundo lugar la presencia de α-gal A (no nativa sino recibida por infusión en TRE) en los tejidos estudiados (Figura 7).8 Esto permitió demostrar la efectividad del TRE mediante el clearance de Gb3 y la llegada efectiva de la enzima a los tejidos.9,10 La tomografía confocal de córnea (HRT corneal) ha sido de gran valor en la observación de las diferentes capas corneales y particularmente el epitelio. Allí se observó la presencia de células cargadas de material de depósito que conformaban el cuadro de cornea verticillata. Así también, en algunos casos, el seguimiento de pacientes en TRE permitió observar con este método de diagnóstico la disminución de la presencia de Gb3 en dicho grupo celular.11,12

El cristalino también forma parte del cortejo signológico. La presencia de una catarata en rueda de carro (también llamada catarata de Fabry) puede ser observada al examen con lámpara de hendidura. Una forma menos frecuente es la catarata minute-dot, o conformada por múltiples pequeñas opacidades en la zona central del cristalino (Figura 8).

El fondo de ojo, así como en el caso de la conjuntiva, puede revelar la presencia de vasos flexuosos, tanto venosos como arteriales. En raras ocasiones se han descripto eventos vasculares a dicho nivel tales como trombosis de vena central, trombosis de rama, AION, esto no ha sido observado en nuestras series.10-12

En algunas familias con EF se observó en varones homicigotas la presencia de edema palpebral y cejas “diabólicas” (Figura 9). Esto motivó el estudio de disfunción tiroidea, que fue detectada en el 60% de los casos por el grupo endocrinológico de AADELFA (Dr. G. Cáceres).

La presencia de cornea verticillata en pacientes con EF para nuestra serie de 205 casos mostró la elevada prevalencia en varones/mujeres, adultos/niños y siendo superior a la presencia de acroparestesia (primer síntoma de la EF) en la misma población.

Las series publicadas por el FOS, registro europeo de EF, revelan una incidencia menor de casos de cornea verticillata. Sin embargo, ello puede obedecer a que no todos los casos de la serie FOS han sido vistos oftalmológicamente.

La primera descripción documentada en nuestro medio fue publicada en 1971 por los doctores Texier, Cordero y Genaro.13 Nuestra asociación tiene más de 1522 casos estudiados y 205 pacientes diagnosticados con EF, 76 de los cuales se encuentran en TRE. Los resultados de nuestra actividad han sido recientemente publicados.14

Es importante que el oftalmólogo, al momento de realizar el examen en lámpara de hendidura, detecte los hallazgos enumerados, particularmente la presencia de cornea verticillata. Esta es asintomática, su hallazgo muchas veces es casual y es entonces la mejor oportunidad que tiene el profesional de sospechar y eventualmente poder diagnosticar la EF.

Abstract

Ophthalmologic findings in Fabry disease

Fabry disease is an X- linked lysosomal disorder due to deficient activity of the enzyme alpha galactosidase A which leads to multisystemic storage of globotriaosylceramide with neurologic, gastrointestinal, cardiac, renal, skin and ophtalmological involvement. We hereby pretend to review the ocular manifestations observed at lachrymal, conjunctival, corneal, crystalline, palpebral levels and ocular fundus in these patients. Fabry disease is an underdiagnosed and potentially fatal disorder that affects both sexes. The availability of enzyme replacement therapy should stimulate the identification of signs and symptoms suggestive of this disorder, to allow earlier diagnosis and treatment.

Key words: Fabry, angiokeratoma, cornea verticillata

  1. Fabry J. Ein Beitrag zur Keuntniss der Purpura haemorragica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae). Arch Dermatol Syphilis 1898; 43: 187-200.

  2. Anderson JW. A case of angiokeratoma. Br J Dermatol 1898; 10: 113-7.

  3. Sweely CC, Klionsky B. Fabry´s disease: Classification as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J Biol Chem 1963; 238: 3148-50.

  4. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, et al. Enzymatic defect in Fabry´s desease. N Eng J Med 1967; 276: 1163-7.

  5. Moore DF, Ye F, Schiffmann R, et al. Increased Signal Intensity in the Pulvinar in T1-Weighted Images: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease. Am J Neuroradiol 2003; 24: 1096-1101.

  6. Reisin R, Napoli G, Bonardo P, et al. Brain MRI findings in Patients with Fabry Disease. Neurology 2007; 68 Supl 1 A 63.

  7. Poster presentado en el VII Congreso Internacional de Enfermedades Lisosomales, Dr. R. Ebner y Col., Sevilla, 2005.

  8. Rozenfeld PA, Croxatto O, Ebner R, Fossati CA. Immunofluoresence detection of globotriaosylceramide deposits in conjunctival biopsies of Fabry patients. Clin Experiment Ophthalmol 2006; 34: 689-94.

  9. Poster presentado en el XI Congreso Internacional de Enfermedades Lisosomales, Dr O. Croxatto, Dr R. Ebner y col., Frankfurt, 2009.

  10. Guenoun JM, Parc C, Monnet D, Brezin AP. Baise d´acuité visuelle pas ischémie choroidienne chez un patient atteint de la maladie de Fabry. J Fr Ophtalmol 2003; 26: 842-4.

  11. Oto S, Kart H, Kadayifcilar S, Ozdemir N, Aydin P. Retinal vein occlusion in a woman with heterozygous Fabry’s disease. Eur J Ophthalmol 1998; 8: 265-7.

  12. Sher NA, Reiff W, Letson RD, Desnick RJ. Central retinal artery occlusion complicating Fabry’s disease. Arch Ophthalmol 1978; 96: 815-7.

  13. Texier AE, Cordero AA, Genaro O. Patología Oftalmológica en la Enfermedad de Fabry. Arch Oftalmol BsAs 1971; 46: 203-10.

  14. Reisin RC. AADELFA. Evaluación de pacientes con Enfermedad de Fabry en Argentina. Medicina (B Aires) 2010; 70: 37-43.

Autores

Roberto Ebner
Unidad de Neurooftalmología, Jefe de Oftalmología del Hospital Británico de Buenos Aires y miembro de AADELFA, Asociación Argentina para la Difusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales y Fabry,.
Pablo Young
Staff del Servicio de Clínica Médica, Hospital Británico de Buenos Aires. CABA, Argentina..

Autor correspondencia

Roberto Ebner
Unidad de Neurooftalmología, Jefe de Oftalmología del Hospital Británico de Buenos Aires y miembro de AADELFA, Asociación Argentina para la Difusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales y Fabry,.

Correo electrónico: rebner@intramed.net

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Titulo
Hallazgos oftalmológicos en la enfermedad de Fabry

Autores
Roberto Ebner, Pablo Young

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2013-03-29

Registro de propiedad intelectual
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