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Artículo de Revisión

Indicaciones de trasplante hepático

Andrés E Ruf, Nora Fernández

Revista Fronteras en Medicina 2012;(01):0015-0021 


El trasplante hepático (TH) está indicado en pacientes con enfermedades hepáticas agudas o crónicas severas e irreversibles, para las cuales no exista un tratamiento alternativo y en ausencia de contraindicaciones para este procedimiento. Las indicaciones de TH pueden ser agrupadas en cuatro categorías: cirrosis hepática, hepatitis fulminante, tumores hepáticos y defectos genéticos de origen hepático que producen daño en otros órganos. Deben ser derivados para TH los pacientes con cirrosis que desarrollen cualquier complicación mayor o coagulopatía. La derivación precoz es “la clave del éxito” en la hepatitis fulminante por el alto riesgo de muerte y por tener una evolución mayormente impredecible. La oportunidad del TH es el momento en la historia natural de la hepatopatía en el cual la sobrevida esperada es mayor con TH que en lista de espera. Estudios recientes han sugerido que el máximo beneficio del TH se obtiene en pacientes con MELD > 15. Sin embargo, en algunos casos sin riesgo de muerte inminente, el objetivo del TH es mejorar la calidad de vida o prevenir el desarrollo de condiciones que lo contraindiquen tal como la progresión del hepatocarcinoma.

Este artículo no contiene abstract




Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2012-03-30

Tabla 1. Indicaciones de trasplante hepático.

Tabla 2. Criterios de mal pronóstico sin trasplante en la falla hepática fulminante.

Tabla 3. Contraindicaciones para el trasplante hepático.

Introducción

Conceptualmente, el trasplante hepático (TH) está indicado en pacientes con enfermedades hepáticas agudas o crónicas severas e irreversibles, para las cuales no exista un tratamiento alternativo eficaz y en ausencia de contraindicaciones para el procedimiento.1

Frente al individuo con enfermedad hepática severa que potencialmente podría requerir TH, nos planteamos múltiples interrogantes, tales como el motivo de la indicación del TH, la oportunidad para su realización y, por último, la existencia de contraindicaciones para el procedimiento. En los próximos párrafos desarrollaremos cada una de estas preguntas que atañen a la indicación del TH.

¿En qué enfermedades está indicado el trasplante hepático?

Las indicaciones de TH pueden ser agrupadas en cuatro tipos de enfermedades: 1) cirrosis hepática; 2) insuficiencia hepática aguda fulminante o hepatitis fulminante (HF); 3) tumores hepáticos y 4) defectos genéticos de origen hepático que producen daño irreversible en otros órganos (Tabla 1).

La cirrosis descompensada es la indicación mas frecuente de TH en todo el mundo. La etiología de la cirrosis difiere marcadamente en la población adulta y pediátrica (Figuras 1 y 2). En los adultos predominan las cirrosis de tipo hepatocelular, y la etiología más frecuente en nuestro medio es la infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV), seguida por la alcohólica y la hepatitis autoimmune. Por el contrario, la mayoría de las cirrosis en niños son de tipo colestásico y debidas especialmente a la atresia de vías biliares, que es la indicación más frecuente de TH en Pediatría.2-4

Existen también claras diferencias en el espectro etiológico de la HF de acuerdo con la edad (Figura 3). En niños de Argentina, y en menor medida de otros países de América del Sur, el 50-60% de las HF se debía en el pasado reciente a la infección aguda por el virus de la hepatitis A, circunstancia muy inusual en otras geografías.5 Luego de instrumentarse la vacunación obligatoria en Argentina en junio de 2005, la incidencia de hepatitis A, y la de sus formas graves, ha disminuido en forma marcada.6 La HF en adultos tiene un espectro etiológico más amplio (Figura 3). En la encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplante (Villamil FG, comunicación personal), un tercio de los casos fueron rotulados como de causa indeterminada, mientras que el 19% se debió a formas agudas de hepatitis autoimmune, prevalencia mucho mayor que la observada en otras áreas del mundo.5 En un estudio nacional reciente que abarcó el período comprendido entre julio de 2005 y julio de 2008, la HF fue la segunda indicación más frecuente de TH en niños de Argentina, representando el 23% de todos los pacientes ingresados en lista de espera, mientras que en los adultos esta proporción fue de solo el 8%.4

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tumor hepático que con mayor frecuencia requiere TH. En nuestro país, como en otras regiones de occidente, la mayoría de los HCC, alrededor del 60%, ocurren en pacientes con cirrosis por HCV.7

La indicación de TH en otros tumores malignos en pacientes sin cirrosis es excepcional, como es el caso del hemangioendotelioma epitelioide, el HCC fibrolamelar o las metástasis masivas de neuroendocrinomas cuando son irresecables y no existe diseminación extrahepática.8-11 Debido a su biología tumoral más favorable, la sobrevida post-TH en estos tumores es de alrededor de 50% a los 5 años, cifra considerada aceptable como para justificar el uso de los escasos donantes disponibles. En la población pediátrica, la indicación de TH por tumores malignos es muy infrecuente ya que la mayoría de los hepatoblastomas pueden ser tratados con la combinación de quimioterapia y cirugía de resección.12

La polineuropatía amiloidótica familiar o amiloidosis familiar, la hiperoxaluria tipo 1 y la hipercolesterolemia familiar homocigota son metabolopatías que requieren TH para corregir un defecto genético que produce daño severo de otros órganos.13-15

¿En qué situaciones está indicado el trasplante hepático?

Si bien el objetivo primario y más importante del TH sigue siendo el de mejorar la sobrevida, existen actualmente otros motivos por los cuales se puede indicar un TH. Estas indicaciones cobraron importancia en la actualidad con la mejoría de los resultados del TH. Por lo tanto, en determinados subgrupos de candidatos sin riesgo de muerte inminente, el objetivo principal del trasplante puede ser el de intentar mejorar la calidad de vida, evitar futuras contraindicaciones, prevenir el daño irreversible de otros órganos o el desarrollo de complicaciones de la cirrosis en el futuro.

1. Prolongar la vida

La mayoría de los candidatos a TH son portadores de enfermedades hepáticas terminales y con elevado riesgo de muerte. La sobrevida estimada en pacientes con complicaciones mayores de la cirrosis es < 50% a los dos años.16 El TH es el único tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes con cirrosis descompensada ya que ofrece una sobrevida mayor del 90% al año, 80% a los 3 años y 75% a los 5 años, además de mejor calidad de vida.17 En base a estos datos, tienen indicación de TH todos los pacientes con una sobrevida estimada por debajo del 90% al año.2

La sobrevida de pacientes con síndrome hepatopulmonar e hipoxemia severa (PaO2 < 50 mmHg) es inferior al 50% a los dos años.18 En estos pacientes el TH está indicado para prolongar la vida independientemente de la funcionalidad hepática.

La HF es la enfermedad hepática en la cual el TH ha tenido un mayor impacto debido al riesgo de muerte elevado a más corto plazo con el tratamiento médico en esta entidad.19 La indicación de TH se basa en la combinación de parámetros clínicos como el grado de encefalopatía, parámetros bioquímicos como la severidad o evolución de la coagulopatía y los índices pronósticos de los cuales los más utilizados son los propuestos por el grupo del King’s College y el de Clichy (Tabla 2).20,21 A pesar de que estos modelos tienen elevado valor predictivo positivo, su valor predictivo negativo es bajo, por lo que muchos pacientes que no cumplen los criterios de mal pronóstico fallecen o requieren TH. Recientemente nuestro grupo demostró que en pacientes con HF el MELD (Model for End-stage Liver Disease) tiene una eficacia diagnóstica superior a la de los criterios ingleses y franceses, independientemente del grado de encefalopatía y de la etiología. En base a nuestros hallazgos, que requieren ser validados, los pacientes con HF y un valor de MELD > 30 tienen alto riesgo de muerte y por lo tanto indicación de TH.22

2. Mejorar la calidad de vida

Algunos pacientes con enfermedades hepáticas crónicas pueden presentar complicaciones que lleven a un deterioro muy significativo de la calidad de vida y requieran por tal motivo un TH a pesar de no existir riesgo de muerte a corto plazo. Los mejores ejemplos son el prurito severo y refractario al tratamiento farmacológico en pacientes con colestasis crónicas, la presencia de encefalopatía portosistémica persistente e invalidante en pacientes con funcionalidad hepática preservada y la hepatomegalia masiva en la poliquistosis hepática que puede ocasionar dolor abdominal crónico, compresión de las vísceras huecas y desnutrición severa por la saciedad precoz.23-25

3. Evitar el desarrollo de contraindicaciones

El TH es el tratamiento que ofrece la mayor chance de curación para los pacientes con cirrosis y HCC, ya que con la hepatectomía total se remueve no solo el tumor sino además una condición preneoplásica como la cirrosis, con lo que se reduce el riesgo de recurrencia tumoral.26 La experiencia acumulada en los últimos 20 años demostró claramente que el TH es inefectivo en pacientes con tumores grandes pero muy efectivo en los llamados HCC incidentales, que se definen como aquellos presentes en el explante pero no visibles en los estudios por imágenes preoperatorios.27 En base a estos hallazgos, Mazzaferro y cols. definieron los criterios radiológicos, hoy llamados criterios de Milán, que han sido universalmente aceptados para seleccionar los mejores candidatos a TH por HCC: nódulo único < 5 cm de diámetro o hasta 3 nódulos < 3 cm de diámetro, en ausencia de compromiso vascular macroscópico y extrahepático. La sobrevida post-TH en el estudio de Milán fue de 90% al año y 83% a los 4 años, con una tasa de recurrencia de HCC de sólo 8%.28 No obstante, existen claras evidencias de que algunos pacientes con HCC que exceden estos criterios pueden curarse con el TH por presentar una biología tumoral favorable independientemente del tamaño o número de nódulos (criterios extendidos). Las dos definiciones más aceptadas de criterios extendidos de TH para el HCC son las de San Francisco y Barcelona. La primera, publicada por Yao y cols., incluye la presencia de un nódulo único < 6,5 cm, dos o tres nódulos con el mayor < 4,5 cm y con un diámetro tumoral total < 8 cm. La segunda definición, propuesta por Bruix y cols., considera como candidatos aceptables para TH a pacientes con nódulo único < 7 cm, tres nódulos < 5 cm, cinco nódulos < 3 cm.29,30

En los pacientes con HCC el TH debe ser precoz, ya que existe alto riesgo de diseminación local (vascular) o extrahepática, condiciones que representan una contraindicación para el procedimiento. Estudios recientes han demostrado que, incluso en los tumores pequeños, el TH ofrece un beneficio “neto” en la sobrevida sólo cuando el tiempo en lista de espera es menor de 8 meses.31 Muchos HCC son diagnosticados en pacientes con cirrosis compensada; por lo tanto, en países donde los órganos se adjudican en base a la severidad de la insuficiencia hepática, estos pacientes tienen un acceso limitado al TH y prolongados períodos de espera. El primer recurso exitoso para disminuir el tiempo de espera en pacientes con HCC fue el TH con donantes vivos, pero su aplicabilidad es baja. Sin duda, la situación cambió dramáticamente en países como Estados Unidos, Brasil y Argentina, que adoptaron el sistema MELD para la distribución de órganos.4 Así, en nuestro país, los pacientes con HCC que cumplen los criterios de Milán reciben un puntaje “excepcional” de 22 puntos (más 1 punto cada 3 meses de espera en lista), lo que les permite acceder a un donante cadavérico en semanas o pocos meses. Un trabajo reciente de nuestro grupo confirma esta aseveración, ya que sobre 35 candidatos a TH con HCC y 22 puntos de MELD, el tiempo medio en lista de espera fue de sólo 3 meses y en el período de estudio de dos años y medio un solo paciente (3%) fue excluido de lista por progresión tumoral.7

4. Prevenir el daño irreversible de otros órganos

La polineuropatía amiloidótica familiar, la hiperoxaluria tipo I y la hipercolesterolemia familiar homocigota son enfermedades metabólicas que cursan con histología hepática normal. El TH está indicado para corregir un defecto genético de origen hepático que con el tiempo lleva al daño irreversible de otros órganos. La amiloidosis familiar se produce por la mutación de una proteína, la transtiretina, que se acumula en el sistema nervioso ocasionando una polineuropatía autonómica visceral. Los síntomas y signos más frecuentes son la cuadriparesia, incontinencia urinaria y diarrea. La enfermedad progresa con el tiempo y lleva a un marcado deterioro del estado general con caquexia y marcada invalidez.13 En la hiperoxaluria tipo I existe una deficiencia enzimática en los hepatocitos responsable de la marcada acumulación de oxalato que se elimina por vía urinaria produciendo litiasis, daño tubular e insuficiencia renal progresiva que puede requerir trasplante.14 La hipercolesterolemia familiar se debe a la ausencia de receptores de VLDL en los hepatocitos. Este defecto produce una hipercolesterolemia severa desde la infancia que se manifiesta por enfermedad vascular periférica y coronaria en edades tempranas de la vida.15

En estas metabolopatías lo ideal es realizar el TH antes del desarrollo de lesiones irreversibles de otros órganos y evitar así la necesidad de trasplantes combinados como hígado-riñón en la hiperoxaluria o hígado-corazón en la hipercolesterolemia familiar.32,33 En la amiloidosis familiar y en la hipercolesterolemia familiar puede realizarse el TH llamado “dominó”, utilizando el órgano explantado para otros candidatos, generalmente añosos o con HCC. La experiencia publicada ha demostrado que los receptores del órgano dominó tienen una excelente evolución y no desarrollan la enfermedad metabólica a corto o mediano plazo del TH.34,35

5. Prevenir la descompensación de la cirrosis

El mejor ejemplo del TH “profiláctico” son los pacientes con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis que presentan una cirrosis compensada, generalmente por HCV. En estos casos, la mayoría de los centros optan por un trasplante combinado de hígado y riñón por el alto riesgo de descompensación de la cirrosis y muerte luego de inmunosuprimir al paciente tras el trasplante aislado de riñón. En un reciente meeting de consenso se abordó esta problemática y se concluyó que el doble trasplante (hepatorrenal) está indicado en todo candidato “natural” a trasplante renal con cirrosis compensada, sólo cuando ésta se acompañe de hipertensión portal hemodinámicamente significativa, definida mediante un gradiente de presión venoso hepático >10 mmHg.36

¿Cuándo es el momento oportuno para derivar y para trasplantar?

Los profesionales que en su práctica clínica atienden a pacientes con enfermedades hepáticas deben comprender que el acceso al TH es un proceso que incluye una serie de etapas médicas (consulta inicial, evaluación, inclusión en lista) y administrativas que requieren tiempo. Por lo tanto, para maximizar la aplicabilidad del TH es necesario que la derivación se instrumente ante los primeros indicios de enfermedad descompensada y siempre antes del desarrollo de complicaciones severas e irreversibles que puedan contraindicar el procedimiento o incrementar la morbimortalidad posoperatoria. En la actualidad, todos los médicos que atienden pacientes con hepatopatías deben conocer los criterios básicos que indican la necesidad de un TH y, ante la duda, es mejor “derivar de más que de menos” ya que derivar no es sinónimo de trasplantar.

La derivación a un centro de TH depende en gran medida del tipo de enfermedad hepática. La sola presencia de cirrosis no constituye una indicación de TH ya que en pacientes con enfermedad compensada el riesgo de muerte es muy bajo.16,37 Por el contrario, la aparición de cualquiera de las llamadas complicaciones mayores de la cirrosis es indicador de disminución en la expectativa de vida y por lo tanto de la necesidad de considerar un TH. Conceptualmente, deben ser derivados para TH todos los cirróticos que desarrollan ascitis, peritonitis bacteriana espontánea u otras complicaciones infecciosas, síndrome hepatorrenal, encefalopatía portosistémica, síndrome hepatopulmonar o hemorragia variceal. Estas complicaciones deben ser consideradas como predictores independientes del riesgo de muerte y necesidad potencial de TH. Deben ser también derivados los pacientes que en ausencia de las complicaciones mencionadas presentan una disminución de la reserva funcional del hígado, expresada fundamentalmente por la coagulopatía y otros marcadores de insuficiencia hepatocelular.2,16

En muchas oportunidades existen tratamientos alternativos de la enfermedad de base o de las complicaciones que pueden prevenir o postergar la realización de un TH. Los pacientes con hepatitis autoinmune, hepatitis B y enfermedad de Wilson pueden presentar reactivaciones espontáneas con brotes necroinflamatorios que en presencia de cirrosis lleven a una descompensación aguda y muchas veces severa. La administración de tratamientos específicos como corticosteroides, antivirales orales y d-penicilamina, respectivamente, pueden revertir la insuficiencia hepática y la descompensación de la cirrosis en algunos casos, pero no en todos.38-40 Por tal motivo, si la disfunción hepática es severa, estos pacientes deben ser evaluados para TH e incluidos en lista de espera. De obtenerse una mejoría significativa con el tratamiento médico se los puede inactivar o incluso remover de la lista.41 La disponibilidad de tratamientos alternativos y efectivos puede cambiar el timing del TH pero no el timing de la derivación y refleja nuevamente la importancia de la comunicación y el trabajo conjunto del médico de cabecera y el trasplantólogo.

La derivación precoz es la clave del éxito en la HF y es un determinante mayor de la sobrevida. La HF cursa con alta mortalidad sin TH (70%-100%), tiene una evolución mayormente impredecible y frecuentemente progresa en forma acelerada al coma profundo en pocos días o aun horas.19 La derivación precoz adquiere mayor relevancia en los pacientes internados en instituciones alejadas del centro de TH y que requerirán traslado aéreo. Desafortunadamente, muchos pacientes derivados tardíamente desarrollarán muerte cerebral o fallo multiorgánico perdiendo así la opción del TH. Por lo tanto, la derivación a un centro de TH es “aconsejable” en pacientes con insuficiencia hepática aguda severa (con coagulopatía) y es “mandatoria” en aquellos que desarrollan cualquier grado de encefalopatía.42 Esto permitirá completar la evaluación pre-TH, incluir al paciente en lista de espera de emergencia e incluso programar un TH con donante vivo si no se dispone de un órgano cadavérico en tiempo y forma.43 En Argentina, la hepatitis autoinmune es una etiología frecuente de HF y una de las pocas entidades en las que existe un tratamiento específico que, administrado precozmente, puede revertir la insuficiencia hepática y la necesidad de TH. Sin embargo, y en forma similar a lo mencionado para las cirrosis descompensadas, estos tratamientos deben ser instrumentados en los centros de TH y no debe postergarse la derivación esperando una mejoría que muchas veces no ocurre, especialmente en las formas clínicas más severas con necrosis hepática masiva.44,45

Por otro lado, la oportunidad o timing del TH es el momento en la historia natural de la enfermedad hepática donde el beneficio de reemplazar el hígado enfermo es máximo. En la gran mayoría de los candidatos (cirrosis descompensada y HF) el beneficio del TH se cuantifica en años de vida ganados con el trasplante y se calcula mediante la siguiente fórmula: sobrevida postrasplante menos sobrevida en lista de espera. Cuando el resultado es positivo hay una mayor sobrevida con el TH que sin este.46 Estudios recientes que emplearon modelos de simulación han demostrado que la sobrevida es mayor con TH que permaneciendo en lista de espera sólo cuando el valor de MELD es >15 puntos. A medida que se incrementa la gravedad de la enfermedad hepática, y por lo tanto el valor de MELD, mayor será el beneficio del TH.47

¿Existen contraindicaciones para el trasplante hepático?

El número de contraindicaciones para el TH se ha reducido marcadamente en las últimas 2 décadas (Tabla 3). El TH no debe indicarse en pacientes con ingesta activa de alcohol hasta no certificar al menos un período prudente de abstinencia, que en algunos casos puede ser menor a la clásica regla de los 6 meses. Por un lado, el período de abstinencia permite en algunos casos que la cirrosis retorne a fase compensada al desaparecer las lesiones agudas por alcohol (esteatosis, inflamación, fibrosis reciente) y mejorar la hipertensión portal. Por otro lado, y al igual que con otras adicciones, permite evaluar la adherencia de los candidatos a TH a las indicaciones médicas, hecho de gran importancia para minimizar la recurrencia del hábito luego del TH y para asegurarse que cumplirán con el tratamiento inmunosupresor en forma correcta. Si bien la “regla de los 6 meses” no ha sido validada científicamente, su aplicación en la práctica es universalmente aceptada.48 En los pacientes con hepatopatía alcohólica severa que “no pueden esperar”, el TH puede considerarse sólo en aquellos con una evaluación psicosocial muy favorable, aunque esto es todavía controvertido.49

La hepatitis B, el colangiocarcinoma, la hipertensión portopulmonar (HTPP), el compromiso irreversible de otro órgano y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) han dejado de ser contraindicaciones para el TH.50-55

La utilización combinada de gammaglobulina hiperimmune B y antivirales orales previene la recurrencia de la infección por el virus de la hepatitis B en el 95% de los casos, lo que a su vez se tradujo en un incremento muy significativo de la sobrevida. Hoy la hepatitis B es considerada una excelente indicación de TH.50

Investigadores de la Clínica Mayo han demostrado que utilizando un protocolo complejo de radioterapia y quimioterapia secuencial pre-TH puede ofrecerse la curación o sobrevidas prolongadas a pacientes con colangiocarcinoma.51 Este protocolo, debido a su complejidad, es difícil de instrumentar en nuestro país por lo cual el colangiocarcinoma sigue siendo una contraindicación para TH en la mayoría de los centros.

Numerosos estudios han demostrado que la HTPP se asocia a un elevado riesgo de muerte en el posoperatorio inmediato. Esto se debe al marcado incremento de la presión pulmonar en la fase de reperfusión del TH que lleva a la insuficiencia ventricular derecha, fallo circulatorio y disfunción del injerto por la combinación de congestión e isquemia.52 El TH está contraindicado en pacientes con HTPP moderada o severa, definida por una presión pulmonar media ³ 35 mmHg asociada a una resistencia vascular pulmonar ≥ 240 dinas/seg/cm-5. Por el contrario, en las formas leves de HTPP, la evolución post-TH es similar a la de los pacientes con presión pulmonar normal.52

La terapia antirretroviral de alta eficacia ha determinado una disminución muy significativa del riesgo de muerte por infecciones oportunistas en pacientes HIV-positivos. Paradójicamente, esta mayor expectativa de vida se ha visto limitada por el incremento de la mortalidad debido a enfermedad hepática terminal por coinfección del HIV con virus de hepatitis B o C, o ambos. Los resultados del TH en pacientes con infección por HIV que presentan viremia negativa, ausencia de enfermedad marcadora y un recuento de linfocitos CD4 > 100/mm3 son comparables a los de los receptores con HIV negativo.53 En base a la experiencia internacional y a una Conferencia de Consenso organizada por la Sociedad Argentina de Trasplante, hoy en nuestro país varios centros aceptan como candidatos a TH al subgrupo de pacientes con infección por HIV y criterios virológicos, inmunológicos y psicológicos favorables.54

En el pasado, el TH estaba contraindicado cuando existía daño severo de otros órganos. Hoy muchos de estos pacientes son candidatos a trasplantes combinados de hígado con riñón, corazón, block cardiopulmonar, intestino, páncreas o médula ósea.55

Por último, nada en el área de trasplante es posible sin la acción desinteresada y extraordinariamente generosa de los donantes y sus familias, verdaderos “héroes desconocidos” de este acto médico. Para ellos nuestro agradecimiento.

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Autores

Andrés E Ruf
Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Británico de Buenos Aires.
Nora Fernández
Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Británico de Buenos Aires. CABA, Argentina..

Autor correspondencia

Andrés E Ruf
Unidad de Trasplante Hepático, Hospital Británico de Buenos Aires.

Correo electrónico: aruf@fundieh.org.ar

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Titulo
Indicaciones de trasplante hepático

Autores
Andrés E Ruf, Nora Fernández

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2012-03-30

Registro de propiedad intelectual
© Hospital Británico de Buenos Aires

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