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Ateneo Anatomoclínico

Síndrome de Li-Fraumeni

Ernesto Korbenfeld, Ana Alonso, Julia Ceballos, Karina Vera, Carlos Silva

Revista Fronteras en Medicina 2012;(01):0022-0027 


El síndrome de Li-Fraumeni es un raro desorden autosómico dominante caracterizado por la aparición de múltiples tumores. Los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC), el carcinoma de mama premenopaúsico y de la glándula suprarrenal junto con osteosarcomas y sarcomas de partes blandas constituyen los tumores predominantes. Más del 70% de los individuos diagnosticados clínicamente presentan mutación del gen de la proteína p53. El gen de p53 es uno de los más famosos genes supresores de tumores y se encuentra frecuentemente mutado en el cáncer humano. La proteína p53 tiene un rol crítico en coordinar la respuesta celular al estrés del medio ambiente y la pérdida de función se asocia a ausencia del control del ciclo celular, disminución de la apoptosis e inestabilidad génica. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un blanco terapéutico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Pequeñas moléculas inhibidoras de la tirosinquinasa (p. ej. gefitinib, erlotinib) bloquean en forma reversible y altamente específica la unión al adenosín trifosfato al sitio de unión del dominio tirosinquinasa del EGFR, por lo tanto bloquean las señales corriente abajo. La utilización de inhibidores de tirosinquinasa en primera línea de enfermedad avanzada de CPCNP con mutaciones del EGFR es superior en sobrevida libre de progresión y con aceptable toxicidad comparada con la quimioterapia estándar.


Palabras clave: proteína p53, síndrome de Li-Fraumeni, mutaciones de EGFR, cáncer de pulmón de células no pequeñas,

Este artículo no contiene abstract




Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Hospital Británico de Buenos Aires. Para solicitudes de reimpresión a Revista Fronteras en Medicina hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado 2012-03-30

Figura 1. Árbol genealógico con los antecedentes tumorales familiares

Figura 2. Estructura del gen de p53.

Figura 3. Mutaciones somáticas de la proteína p53 en los tumores humanos.

Figura 4. p53 como factor pronóstico en los diferentes tumores.

Figura 5. Mutaciones del EGFR en CPCNP.

Figura 6. Benefio del gefitinib por sobre la quimioterapia en 1era. línea de CPCNP con mutación de...

En 1979, David Lane identificó el primer gen supresor de tumores, el gen de p53. En 1990, Malkin encontró, en varias familias con el síndrome de Li-Fraumeni (SLF), mutaciones en la línea germinal de la p53 como responsable del síndrome, que se caracteriza por la predisposición a la aparición de múltiples tumores a edad temprana. El objetivo del artículo es presentar un caso clínico de una familia con SLF y comentar las características clínicas y moleculares de este raro trastorno. A su vez, se comentan aspectos clínicos y moleculares del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación somática del EGFR que están presentes en el caso clínico comentado.

Caso clínico

Paciente hombre de 56 años, no tabaquista, con antecedentes oncológicos familiares múltiples (Figura 1). Consultó por hemiparesia izquierda, evidenciándose en resonancia magnética nuclear (RM) cerebral, una lesión córtico subcortical parietal derecha de 2,5 cm. Se completaron los estudios de extensión, y en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax se observaron dos lesiones nodulares en el pulmón derecho; una en el lóbulo superior y otra en el lóbulo medio.

Se decidió realizar una craneotomía microquirúrgica y resección de la lesión cerebral. La anatomía patológica informó que se trataba de un adenocarcinoma mucinoso CK7 y CEA positivo, TTF1 y CK20 negativo, compatible con primario pulmonar.

Se estadificó con una tomografía por emisión de positrones (PET - TAC) de cuerpo entero, que mostró que los dos nódulos pulmonares eran hipermetabólicos. El del lóbulo superior, de 26 mm con un índice semicuantitativo de actividad o standard uptake value (SUV) de 9,8 y el del lóbulo medio de 27 mm con un SUV de 6,3.

Se realizó una lobectomía superior derecha y una segmentectomía en lóbulo medio. La anatomía patológica informó: adenocarcinoma moderadamente diferenciado, tipo papilar 80%, tipo bronquioloalveolar 20%, con invasión de la pleura visceral y con metástasis en ganglios hiliares derecho y grupo X mediastinal.

Realizó 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino - vinorelbine y radioterapia (RT) mediastinal con criterio adyuvante.

En el control a los 3 meses de finalizado el tratamiento, presentó una nueva lesión cerebral parietal derecha de 3 cm que se trató con RT holocraneana.

En un nuevo control tomográfico, tres meses después recayó con múltiples metástasis pulmonares, ganglionares mediastinales y hepáticas.

Se evaluó el estado mutacional del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en muestra del tumor pulmonar, presentando una mutación activante del exón 21. Inició tratamiento con gefitinib 250 mg/día.

También se determinó la secuenciación en la línea germinal del gen de la proteína p53, la cual resultó mutada en el exón 6. Se diagnosticó síndrome de Li-Fraumeni.

Discusión

El SLF es un raro desorden autosómico dominante caracterizado por la aparición de múltiples tumores en la familia a temprana edad, en general antes de los 45 años. Los tumores primarios del SNC, el carcinoma de mama y de glándula suprarrenal junto con osteosarcomas y sarcomas de partes blandas constituyen los tumores predominantes. Sin embargo, otros cánceres como las leucemias, el melanoma y carcinoma de pulmón, gástrico y próstata también se encuentran en exceso en familias con el SLF.1 Se estima que aproximadamente el 50% de los individuos con el SLF desarrollarán un cáncer a los 30 años y el 90% a los 60 años (alta penetrancia). El riesgo de un paciente de manifestar un segundo tumor es del 57% y de un tercero es del 38% a lo largo de su vida.2 La prevalencia del síndrome se estima en 1: 20.00 habitantes.3

En 1990, Malkin y cols. encontraron que este síndrome puede ser causado por mutaciones en la línea germinal de la proteína p53.4 Hoy se conoce que aproximadamente el 70% de los casos del SLF es causado por mutaciones en la línea germinal del gen de la proteína p53. Recientemente se ha relacionado alteraciones de la p53 con trastornos no neoplásicos como enfermedades cardiológicas y neurológicas.5

Se han descripto 2 formas clínicas del síndrome de Li-Fraumeni: el primero es el SLF clásico definido como un individuo con un tumor perteneciente al espectro de tumores del SLF (sarcoma de partes blandas, osteosarcoma, cáncer de mama en la premenopausia, tumor del SNC primario, carcinoma suprarrenal, leucemia o carcinoma bronqueoloalveolar) antes de los 46 años y al menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor perteneciente al SLF (excepto carcinoma de mama si el paciente presenta cáncer de mama) antes de los 56 años o un mismo paciente con múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama), 2 de los cuales pertenecen al espectro del SLF y el primer tumor ocurre antes de los 46 años.6 Segundo, el SLF-like que se define como un individuo con un sarcoma, tumor cerebral, cáncer infantil o carcinoma suprarrenal diagnosticado antes de los 46 años y un familiar de primer o segundo grado con un tumor típico del SLF a cualquier edad y un familiar de primer y segundo grado con algún cáncer antes de los 60 años.7 El diagnóstico clínico de SLF clásico o SFM-like debe ser confirmado por la presencia de una mutación en la línea germinal de p53.

La proteína p53 es un gen supresor de tumor localizado en el brazo corto del cromosoma 17. A la proteína p53 se la denomina “el guardián del genoma” por su rol central en la regulación de la proliferación celular a través del control del ciclo celular, la apoptosis y la senescencia. También interviene en otras importantes funciones biológicas como la reparación del ADN, el metabolismo energético, la angiogénesis y la diferenciación celular. La proteína p53 se activa en respuesta a varias señales de estrés, particularmente debido a daños del ADN (estrés genotóxico). Es fuertemente regulada tanto su producción (síntesis de mARN, estabilidad y eficacia en la traslación) como su degradación por proteólisis mediada por ubiquitinación.7,8

La proteína p53 fue descubierta por David Lane en 1979. Presenta un peso molecular de 53 kDa, tiene 11 exones y una vida media corta de 20 a 30 minutos. Es un factor de transcripción tetramérico de localización predominante nuclear y ejerce su función biológica a través de la regulación directa de cientos de genes por interacción con el ADN. Presenta 5 dominios funcionales: el primero es un dominio de transactivación y unión a la proteína MDM2 (desde el aminoácido 1 a 42). La proteína MDM2 al unirse a p53 boquea la unión de la p53 al DNA y facilita su degradación por ubiquitinación. El segundo es un dominio rico en prolinas y también de transactivación (desde el aminoácido 43 al 92), el tercero es el dominio de unión al ADN, en el cual el 80% de las mutaciones se encuentran en este dominio (desde el aminoácido 101 al 306), el cuarto es el dominio de oligomerización (desde el aminoácido 37 al 377) y el quinto es el extremo carboxiterminal, regulador negativo de la unión al ADN (desde el aminoácido 356 al 393) (Figura 2).7,8

La pérdida de funcionalidad de la proteína p53 (tanto por mutaciones somáticas como germinales) determina la ausencia de reparación en el daño al ADN, la ausencia de apoptosis (muerte celular programada) y una proliferación incontrolada. Se establece una situación de inestabilidad genómica con la proliferación de células potencialmente tumorales y la aparición de nuevas mutaciones.7 Se han reportado más de 26.000 mutaciones somáticas en múltiples tumores y más de 500 en la línea germinal constituyendo el gen de la proteína p53 en el gen más frecuentemente mutado en cáncer humano. Las mutaciones observadas en la línea germinal y en los casos esporádicos son muy similares. Los diferentes porcentajes de mutaciones somáticas de la proteína p53 en los tumores humanos varían entre aproximadamente un 10% en las neoplasias hematológicas hasta alrededor de un 50% en tumores de ovario, colorrectal, cabeza y esófago, como se pueden observar en la Figura 3. Se puede acceder al sitio web www.-p53.iarc.fr para conocer el amplio espectro mutacional de la p53 comunicado hasta la fecha.9

Las mutaciones puntuales (missense mutations) son las predominantes, generan un defecto de la actividad transcripcional y ocurren en el 80% de los casos en el dominio de unión al ADN (hot spots entre los exones 2 a 5). Sin embargo, determinadas mutaciones pueden adquirir “ganancia de función” y comportarse como un oncogén.10

La relación entre p53 y el pronóstico en diferentes tumores ha generado un enorme número de estudios clínicos publicados en la literatura médica. Las mutaciones somáticas de p53 se consideran como factor pronóstico, predominantemente adverso, en diferentes tumores (Figura 4).11-13 En el cáncer de mama en particular, las mutaciones de p53 predominan en el subgrupo basal-like, subgrupo biológicamente agresivo y de mal pronóstico. En el estudio de Olivier y cols. se determinó la presencia de mutaciones somáticas entre los exones 5 y 8 de p53 por secuenciación génica en 1794 pacientes con cáncer de mama. Se concluyó que la presencia de mutaciones de la p53 tiene un valor pronóstico desfavorable independiente del tamaño, status axilar y de los receptores hormonales.14

La identificación de una determinada mutación en el SLF puede permitir predecir el fenotipo del paciente, es decir, que tipo específico de tumor es más probable que el paciente manifieste (correlación genotipo-fenotipo).15 También, el estudio del espectro mutacional de la p53 puede permitir identificar el agente causal del tumor. En el cáncer de pulmón, los carcinógenos del cigarrillo imprimen un patrón de mutaciones específicas, “huella carcinogenética” que difiere de los tumores de pulmón en no fumadores.16

Si bien un porcentaje de mutaciones de la p53 (aproximadamente el 75% de los casos) conduce la acumulación de la proteína inactiva en el núcleo de las células y se pueden detectar con la técnica de inmunohistoquímica, no se aconseja el estudio del SLF por inmunohistoquímica dado el alto porcentaje de falsos negativos14.

La utilización de terapia génica para restablecer la función de la p53 a través de la administración en el paciente de un adenovirus como vector con el gen de la p53 no mutado incorporado al ADN viral se encuentra en fase de experimentación clínica temprana.8

Otras estrategias terapéuticas incluyen la utilización de pequeñas moléculas tales como la PhiKan803 con el objetivo de tratar de reactivar la función fisiológica de la p53 mutada o drogas que impidan la interacción MDM2/p53 para lograr la estabilización de la p53 y evitar su rápida degradación.8

Los pacientes diagnosticados con SLF deben ser evaluados sobe la base de su historia médica personal y los patrones tumorales específicos de su familia. Se recomienda periódicamente realizar exámenes clínicos incluyendo la inspección de la piel y examen neurológico, pruebas de laboratorio junto con estudios de imágenes y endoscopias desde el momento del diagnóstico. El médico debe ser consciente del riesgo de desarrollo de tumores poco prevalentes y de aparición a edad temprana en estos individuos. Se aconseja realizar screening mamográfico o RM mamaria a partir de los 20-25 años así como colonoscopías de screening no más allá de los 25 años cada 3 a 5 años. También se debe instruir a los pacientes de evitar la exposición a agentes carcinogénicos tales como el tabaquismo y las radiaciones ionizantes.17

En las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama se aconseja realizar mastectomía en lugar de cirugía conservadora para reducir el riesgo de un segundo tumor primario y evitar la radioterapia.17

A las mujeres con mutaciones germinales de p53 se les puede ofrecer realizar prevención primaria a través de una mastectomía bilateral profiláctica.18

Los tumores relacionados al SLF son tratados en forma rutinaria excepto por el intento de evitar la radioterapia (limitar el riesgo de tumores radioinducidos). En el caso de que la radioterapia sea médicamente necesaria para aumentar la probabilidad de curación de un tumor dado, la radioterapia se puede administrar con discreción por parte del médico y paciente.19

En el caso clínico particular, se determinó la presencia de mutaciones somáticas activantes del EGFR, hallándose una mutación en el exón 21. El EGFR es un receptor de membrana con actividad de tirosinquinasa perteneciente a la familia HER e implicado en el crecimiento y la progresión tumoral. El bloqueo del EGFR mediante la utilización de agentes biológicos blanco específicos constituye el principal avance terapéutico de la última década en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado. El EGFR puede ser inhibido por anticuerpos monoclonales como el cetuximab, que actúa sobre el dominio extracelular del receptor o por pequeñas moléculas de administración oral, inhibidoras de la actividad de tirosinquinasa ubicada en el dominio intracelular del receptor tales como el gefitinib o erlotinib.20

Inicialmente, los inhibidores de tirosinquinasa, erlotinib y gefitinib se aprobaron para su uso clínico en CPCNP avanzado en pacientes progresados a quimioterapia basada en platino y taxanos. El erlotinib demostró en el estudio clínico fase III BR21 prolongar la sobrevida global comparado con placebo (6,7 meses vs. 4,7 meses; p< 0,001) en pacientes con CPCNP utilizado en segunda o tercera línea de enfermedad avanzada.21 Por el contrario, si bien en el estudio ISEL el gefitinib no demostró prolongar la sobrevida, se observó una respuesta objetiva del 8% con duración de respuesta prolongada,22 y en el estudio INTEREST de fase III que comparó, en 1.433 pacientes, docetaxel 75 mg/m2 vs. gefitinib 250 mg/día en segunda línea de enfermedad avanzada, se observó similar sobrevida libre de progresión (SLP), sobrevida global y un perfil de toxicidad favorable al gefitinib.23

En los estudios mencionados, se observó que los subgrupos clínicos más favorecidos con la utilización de inhibidores de tirosinquinasa eran los no fumadores, los asiáticos, las mujeres y la histología de adenocarcinoma. Finalmente, se estableció que dichos subgrupos clínicos presentan mayor probabilidad de presentar mutaciones activantes de EGFR. En el estudio de Rosell y cols., se estudió en una población caucásica de 2.150 pacientes con CPCNP, la presencia de mutaciones de EGFR. Se detectaron 350 mutaciones, que representaban el 16,1% de la población estudiada24. Las mutaciones activadoras se localizan entre los exones 18 a 21 del gen de EGFR (dominio intracelular con actividad de tirosinquinasa). La deleción del exón 19 y la mutación L585R del exón 21, son las alteraciones génicas más frecuentemente encontradas (Figura 5). Las mutaciones del gen EGFR produce cambios conformacionales en el receptor e incremento de la activación del EGFR, con la consecuente estimulación de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis.25

Ensayos clínicos prospectivos Fase II mostraron excelentes resultados con tasas de respuestas objetivas entre el 65 al 81% en pacientes con CPCNP que presentan mutación del EGFR.26,27 Estos resultados fueron ratificados en estudios Fase III, en los que se estableció la superioridad de los inhibidores de tirosinquinasa por sobre la quimioterapia basada en platino en primera línea de enfermedad avanzada de pacientes con CPCNP con mutación del EGFR. El estudio de Maemodo y cols. comparó gefitinib 250 mg/día vs. carboplatino AUC 6 + paclitaxel 175 mg/m2 cada 21 días. Se incluyeron 320 pacientes con CPCNP avanzado y la SLP (objetivo primario del estudio) favoreció al gefitinib 10,4 meses vs. 5,5 meses (HR=0,35; IC95%: 0,25-0,51; p< 0,001) (Figura 6).28 El ensayo clínico de Mitsudomi y cols. comparó gefitinib 250 mg/día vs. cisplatino 80 mg/m2 + docetaxel 60 mg/m2 cada 21 días en primera línea de enfermedad avanzada con mutación del EGFR. La SLP (objetivo primario del estudio) también favoreció al gefitinib 9,2 meses vs. 6,3 meses de la rama de quimioterapia (HR=0,48; IC95%: 0,33-0751; p< 0,001).29 Finalmente, el estudio OPTIMAL, similar a los previos, comparó erlotinib 250 mg/día vs. carboplatino AUC 6 día 1 + gemcitabine 100 mg/día 1 y 8 cada 21 días en pacientes con CPCNP estadios IIIB/IV con mutaciones del EGFR. La SLP fue superior con erlotinib vs. el brazo con quimioterapia 13,1 meses y 4,6 meses respectivamente (HR=0,16; IC95%: 0.10-0.26; p< 0,0001).30 La superior efectividad de los inhibidores de tirosinquinasa en estos pacientes con mutación del EGFR en primera línea de enfermedad avanzada, además, se refuerza por el mejor perfil de toxicidad y el beneficio en la calidad de vida por sobre la quimioterapia.31

El SLF es un síndrome autosómico dominante caracterizado por la aparición de múltiples tumores. Los tumores primarios del SNC, el carcinoma de mama premenopáusico y de la glándula suprarrenal junto con osteosarcomas y sarcomas de partes blandas constituyen los tumores predominantes. Más del 70% de los individuos diagnosticados clínicamente presentan mutación del gen de la proteína p53. El gen de p53 es un gen supresor de tumores, frecuentemente mutado en el cáncer humano. La proteína p53 tiene un rol central en regular el ciclo celular y en mediar la respuesta celular al estrés del medio ambiente. La pérdida de función se asocia a inestabilidad génica y predisposición al cáncer.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un blanco terapéutico en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). La utilización de inhibidores de tirosinquinasa (gefitinib, erlotinib) en primera línea de enfermedad avanzada de CPCNP con mutaciones del EGFR es superior en sobrevida libre de progresión y presentan excelente perfil de toxicidad comparada con la quimioterapia basada en platino y se considera, en la actualidad, el tratamiento de elección en estos pacientes.

Abstract

Li-Fraumeni syndrome (LFS) is a cancer predisposition syndrome associated with soft tissue sarcoma, osteosarcoma, premenousal breast cancer, brain tumors, adrenocortical carcinoma and a variety of others neoplasms. More than 70% of individuals diagnosed clinically have an identifiable disease-causing mutation in TP53. TP53, encoding p53, is one of the most famous tumor suppressor genes and is frecuently mutated in human cancer. P53 protein has critical roles in coordinating the response of cells to a diverse range of environmental stresses and loss of p53 function is associated with loss of normal cell cycle control, diminished apoptosis, and genomic instability. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a target for non small cell lung cancer (NSCLC). Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI) (e.g., gefitinib, erlotinib) reversible and highly specific block the binding of adenosine triphosphate to its binding site in the tyrosine kinase domain of EGFR, thereby blocking downstream signaling. First-line TKI for advanced NSCLC who were selected on the basis of EGFR mutations improved progression-free survival, with acceptable toxicity, as compared with standard chemotherapy.

Key words: p53 protein, Li-Fraumeni syndrome, EGFR mutations, non small cell lung cancer.

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Autores

Ernesto Korbenfeld
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Ana Alonso
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Julia Ceballos
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Karina Vera
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires.
Carlos Silva
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires. CABA, Rep. Argentina..

Autor correspondencia

Ernesto Korbenfeld
Servicio de Oncología, Hospital Británico de Buenos Aires.

Correo electrónico: ekorben@yahoo.com.ar

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Titulo
Síndrome de Li-Fraumeni

Autores
Ernesto Korbenfeld, Ana Alonso, Julia Ceballos, Karina Vera, Carlos Silva

Publicación
Revista Fronteras en Medicina

Editor
Hospital Británico de Buenos Aires

Fecha de publicación
2012-03-30

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