Tabla 1. Efectos cardioprotectores de la actividad física en el paciente diabético.

Figura 1. Individualización del objetivo glucémico en el paciente diabético según sus caracterí...

Tabla 2. Resultados de los principales ensayos clínicos de seguridad CV con iSGLT2.

Figura 2. Algoritmo de tratamiento del paciente diabético con enfermedad coronaria (EC).

Tabla 3. Recomendaciones sobre el tipo de revascularización en pacientes con diabetes y EC estable...

Introducción

La diabetes mellitus constituye actualmente una epidemia global y una de las principales enfermedades crónicas a nivel mundial. Según el último Informe Mundial sobre Diabetes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, la cifra de pacientes diabéticos ascendía a 422 millones de personas en 2014, en comparación con los 108 millones que padecían esta enfermedad en 19801. En 2016, se estimaron hasta 1,6 millones de muertes directamente relacionadas con la diabetes2. Es de sobra conocido que la diabetes es un factor mayor de riesgo cardiovascular (CV), y que se asocia frecuentemente a la presencia de otros factores de riesgo: el 75-85% de los pacientes diabéticos presentan hipertensión arterial, el 80% dislipemia y el 60-70% obesidad3. De esta forma, las complicaciones CV representan la principal causa de muerte. Particularmente, la diabétes se asocia a un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria (EC), apareciendo a edades más precoces: se estima que la enfermedad clínica puede manifestarse hasta 15 años antes que en pacientes no diabéticos4. Además, la EC tiene una presentación más agresiva en diabéticos, con un riesgo aumentado de muerte CV, infarto de miocardio recurrente, ictus y trombosis de stent5.

La disfunción endotelial marca el inicio de la patogénesis de la aterosclerosis en pacientes no diabéticos, y en los pacientes diabéticos es secundaria tanto a resistencia insulínica como a un estado hiperglucémico. Ambas provocan una disminución de la producción de óxido nítrico, que actúa como factor antiaterogénico, y un aumento de la producción del inhibidor del activador del plasminógeno - 1 (PAI-1)6. La hiperglucemia también provoca un aumento del estrés oxidativo y una acumulación de radicales libres con daño de las proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de las células endoteliales y de músculo liso. La acumulación de productos de glicosilación avanzada también contribuye al daño vascular mediante migración de células inflamatorias, aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación endotelio-dependiente defectuosa, disfunción de las células progenitoras endoteliales y apoptosis de las células endoteliales7.

Actualmente, es deber del cardiólogo conocer las particularidades de la EC en diabéticos, así como mantenerse actualizado en las estrategias disponibles para mitigar el riesgo de estos pacientes. Debido a la magnitud del problema, en los últimos años se han llevado a cabo numerosos ensayos clínicos y se han redactado guías de práctica clínica entre distintas especialidades, de cara a consensuar y optimizar su manejo de manera multidisciplinario.

Prevención de la enfermedad coronaria en el paciente diabético

Más allá de volcar nuestros esfuerzos en el manejo de la EC, nuestra principal preocupación debe ser prevenir su aparición de manera eficaz, poniendo en práctica el arsenal de medidas preventivas del que disponemos. El paciente diabético, en el que suelen confluir numerosos factores de riesgo CV, es el prototipo de paciente que se beneficia de una intervención global en su estilo de vida, tanto aquel con EC establecida como aquel en riesgo de desarrollarla. Por otra parte, debe prevenirse de manera activa el paso de prediabetes a una diabetes establecida.

A) Estilo de vida

Actividad física

La actividad física ha demostrado mejorar el control glucémico y reducir las complicaciones CV; en el estudio prospectivo EPIC se objetivó que niveles mayores de actividad física se asociaban con menor mortalidad y menor riesgo CV8. El estudio Look AHEAD demostró que la actividad física en pacientes diabéticos de tipo 2 resultaba en una pérdida de peso, un aumento de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), una mayor disminución de hemoglobina glicosilada (HbA1c) y una reducción de la necesidad de fármacos antihipertensivos, hipoglucemiantes y hipolipemiantes frente a pacientes sin actividad física regular. Sin embargo, no logró demostrar una disminución de eventos CV, quizá debido a la disminución del uso de fármacos cardioprotectores9. La Tabla 1 detalla los efectos cardioprotectores del ejercicio físico regular.

Alimentación

En términos generales se recomienda una dieta equilibrada con predominio de frutas, verduras, cereales y lácteos desnatados. El estudio aleatorizado PREDIMED, que demostró una disminución del 30% del riesgo cardiovascular en los pacientes que siguieron una dieta mediterránea, incluyó un grupo preespecificado de pacientes diabéticos en el que se demostraron resultados similares10. La utilidad de una dieta baja en carbohidratos sigue siendo dudosa, y un reciente metaanálisis mostró una mejoría del control glucémico a corto plazo, sin mostrar diferencias en pérdida peso, control glucémico o niveles de colesterol LDL a largo plazo11.

Pérdida de peso

En cuanto a la pérdida de peso, el estudio Look AHEAD9 y el estudio italiano IDES12 demostraron una mejoría en el control de los factores de riesgo cardiovascular, sin demostrar disminución de eventos CV; el mantenimiento de la pérdida de peso durante 5 años se ha asociado a un mejor control de HbA1c y a un mejor control lipídico13. Es frecuente que para conseguir la pérdida de peso sea necesario utilizar fármacos además del cambio en el estilo de vida. Las guías de ACC/AHA/TOS para el manejo de la obesidad y el sobrepeso14 recomiendan iniciar farmacoterapia en pacientes con índice de masa corporal entre 25-30 kg/m2 con diabetes o prediabetes. La cirugía bariátrica ha demostrado mejoría del control glucémico, de los factores de riesgo CV, y en el estudio Swedish Obese Subjects15 remisiones de diabetes y una disminución de la mortalidad cardiovascular.

Tabaquismo

El cese del hábito tabáquico es esencial a la hora de reducir el riesgo cardiovascular. A pesar de que el abandono del tabaquismo provoque un aumento de peso posterior, un estudio prospectivo de 2013 sugiere que este aumento de peso no disminuye la reducción del riesgo CV16.

B) Manejo de los factores de riesgo

Hipertensión arterial

La terapia antihipertensiva disminuye el riesgo de eventos CV en el paciente diabético17. Las últimas guías europeas de Cardiología (ESC) sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares de 201918 recomiendan un objetivo de tensión arterial sistólica (TAS) de 130 mmHg, menor si es bien tolerada; en pacientes mayores de 65 años se recomienda un objetivo de 130-140 mmHg si se tolera adecuadamente; además, los pacientes diabéticos deberían mantener TAS >120 mmHg y tensión arterial diastólica (TAD) >80 mmHg. Las reducciones de TAS < 130 mmHg se han asociado a beneficio a expensas de disminución de eventos cerebrovasculares, sin clara disminución de otro tipo de eventos19. Se recomienda elegir un IECA / ARA II frente a otro fármaco antihipertensivo, sobre todo en pacientes con lesión de órgano diana20. En pacientes con prediabetes se recomienda evitar usar la combinación de diurético y betabloqueante, que puede favorecer el desarrollo de diabetes.

Control lipídico

Las últimas guías europeas recomiendan un objetivo de LDL colesterol (LDL-C) < 100 mg/dl en los pacientes diabéticos con moderado riesgo CV; < 70 mg/dl y una reducción de al menos el 50% en los pacientes de alto riesgo CV, y < 55 mg/dl y al menos una reducción del 50% en pacientes de muy alto riesgo CV. Además, se recomienda un nivel de HDL-C < 85 mg/dl en muy alto riesgo y < 100 mg/dl en alto riesgo CV18.

Para conseguir estos objetivos, las estatinas siguen siendo nuestra principal herramienta. Suelen tolerarse adecuadamente; la aparición de mialgias es rara y deben evitarse en pacientes embarazadas. La diabetes asociada al uso de estatinas se asocia con la edad y riesgo previo del paciente, aunque el beneficio CV supera ampliamente el potencial riesgo CV asociado al uso de estatinas21.

Si no se consigue alcanzar objetivos con dosis máxima tolerada de estatinas, las guías europeas recomiendan realizar tratamiento combinado con ezetimibe. Finalmente, las guías recomiendan añadir inhibidores de PCSK9 en caso de intolerancia a estatinas o persistencia de LDL-C elevado a pesar del tratamiento combinado18.

C) Tratamiento antiplaquetario

En el ámbito de la prevención primaria, el uso de aspirina sigue siendo controvertido. Recientemente el estudio ASCEND aleatorizó 15.480 pacientes con diabetes sin enfermedad CV a recibir o no 100 mg de aspirina diarios; el uso de aspirina se asoció con una reducción de eventos CV pero con un aumento del riesgo de sangrados mayores que superó ampliamente el beneficio demostrado22. Es cierto que en este estudio solo 1 de cada 4 pacientes tomaba un inhibidor de la bomba de protones, cuyo uso podría aumentar el beneficio de la aspirina en estos pacientes. En el ámbito de la prevención secundaria, el uso de aspirina a dosis bajas sigue siendo de elección. Tras un síndrome coronario agudo, el tratamiento dual con aspirina y ticagrelor o prasugrel ha demostrado ser superior al tratamiento con aspirina y clopidogrel en los subgrupos de pacientes diabéticos23-24. Recientemente, el estudio THEMIS aleatorizó a pacientes diabéticos con EC en tratamiento con aspirina a recibir ticagrelor o placebo de manera prolongada (durante 40 meses); se observó una reducción de muerte CV, infarto de miocardio e ictus a favor del grupo ticagrelor a expensas de un aumento de los sangrados mayores25. De esta manera, actualmente la mayoría de pacientes diabéticos no se beneficiarían de tal tratamiento, aunque podría ser de interés en pacientes seleccionados con mayor riesgo isquémico y menor riesgo hemorrágico.

D) Control glucémico

Aunque un control glucémico estricto se ha asociado de manera consistente con disminución de las complicaciones microvasculares, no se ha logrado demostrar un beneficio claro del control glucémico sobre las complicaciones macrovasculares26. Las guías europeas18 recomiendan un objetivo de HbA1c < 7%, mientras que la Sociedad Española de Cardiología aboga por objetivos más estrictos, recomendando HbA1c≤6,5% si no existe riesgo de hipoglucemias27 (Figura 1). Los fármacos recomendados para alcanzar un control glucémico adecuado se detallan en los siguientes apartados.

Manejo del paciente diabético con enfermedad coronaria

A) Tratamiento antidiabético

La diabetes se ha considerado clásicamente un trastorno secundario a niveles altos de glucosa, siendo la base de su tratamiento el control glucémico. Como se ha comentado previamente, y en oposición a las complicaciones microvasculares, no se ha conseguido demostrar una clara reducción de los eventos CV gracias a un control glucémico estricto. La aparición reciente de moléculas que demuestran una reducción de eventos cardiovasculares ha supuesto un cambio radical en el enfoque terapéutico de la diabetes. Actualmente el tratamiento debe ir más allá del control glucémico, y por ello ha sido necesario reexaminar las terapias farmacológicas de cara a comprobar no solo seguridad, sino también el beneficio cardiovascular de cada intervención. Es necesario revisar los algoritmos clásicamente utilizados y priorizar aquellos fármacos que supongan un beneficio cardiovascular para el paciente coronario; las últimas guías europeas18 así como el documento de consenso de expertos de la ACC de 201828 ya abren este camino. Repasaremos a continuación los principales fármacos antidiabéticos que han demostrado un beneficio en términos de riesgo CV.

Inhibidores SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 (iSGLT2) se han establecido como una de las terapias antidiabéticas principales. SGLT2 es un cotransportador de sodio y glucosa presente en el túbulo proximal responsable del 90% de la reabsorción de glucosa; su inhibición provoca glucosuria con disminución de la glucemia, pero también conlleva efectos diurético y natriurético, pérdida de peso y disminución de la tensión arterial29. Al día de hoy se han publicado los resultados de tres grandes ensayos clínicos con iSGLT2 sobre seguridad CV (EMPA-REG, CANVAS y DECLARE-TIMI 58), cuyos resultados se resumen en la Tabla 230-32. Los estudios se realizaron en pacientes diabéticos con enfermedad CV establecida exclusivamente (EMPA-REG) o en pacientes con enfermedad CV establecida o con alto riesgo CV (CANVAS y DECLARE-TIMI 58). En el estudio EMPA-REG, la empaglifozina demostró una reducción del objetivo primario de MACE (muerte CV, infarto de miocardio no fatal e ictus isquémico) del 14%, fundamentalmente a costa de una reducción del 38% de muerte CV30. Por su parte, el estudio CANVAS demostró una reducción del mismo objetivo primario del 14% con canaglifozina, sin disminución significativa de la mortalidad CV31. Finalmente, en el estudio DECLARE-TIMI2, dapaglizofina demostró no inferioridad en el objetivo primario, pero no alcanzó significación estadística en el objetivo primario de MACE32. Un metaanálisis de los tres estudios sugiere que estos fármacos reducen el riesgo de muerte CV en el paciente diabético en general, mientras que la reducción de MACE se produce solo en los pacientes con enfermedad CV establecida33.

Análogos de GLP1

Existen actualmente siete grandes ensayos clínicos randomizados sobre los efectos CV de los análogos de GLP1 (aGLP1). De entre ellos, el estudio LEADER con liraglutide demostró en pacientes con alto riesgo CV (81% con enfermedad CV establecida) una reducción significativa del 13% del objetivo primario combinado de mortalidad CV, ictus e infarto de miocardio no fatal; también disminuyó la mortalidad CV y la mortalidad total34. Por su parte, semaglutide demostró en el estudio SUSTAIN-6 una reducción del mismo objetivo primario del 26%35 y en su forma oral en el estudio PIONEER-6 una reducción de la mortalidad CV36; en ambos estudios se incluyeron pacientes diabéticos con alto riesgo CV. En 2018, en el estudio HARMONY, albiglutida demostró una reducción del objetivo primario de eventos cardiovasculares mayores en pacientes diabéticos en prevención secundaria37. Solo los fármacos análogos humanos han demostrado un beneficio cardiovascular, y no así los agonistas no análogos, lo que podría explicarse por un posible mecanismo de inmunogenicidad. El mecanismo por el cual se produce el beneficio CV de los aGLP1 no está claramente dilucidado, aunque parece basarse en sus semividas prolongadas, así como en una reducción de la TAS y una clara reducción del peso18.

Otros fármacos antidiabéticos

En el caso de los inhibidores de DPP-4, su efecto CV se ha estudiado en cinco grandes estudios prospectivos; en general han demostrado no inferioridad versus placebo –es decir, seguridad CV– sin demostrar reducción del riesgo CV. En cuanto a la metformina, clásico fármaco antidiabético, parece mejorar el pronóstico CV en estudios observacionales38, sin embargo, no existe ningún ensayo clínico aleatorizado que así lo haya demostrado. En los ensayos clínicos con aGLP1 y iSGLT2 mencionados, la mayoría de los pacientes recibía metformina de manera concomitante; sin embargo, esto se producía de igual forma en ambos grupos, de manera que no contribuiría al efecto beneficioso de los fármacos estudiados.

Algoritmo de tratamiento médico en pacientes

con enfermedad coronaria

A la luz de esta nueva evidencia se modifican los algoritmos clásicos del tratamiento médico de la diabetes, siendo recomendable el uso de iSGLT2 y aGLP1 en pacientes con EC establecida o con alto riesgo de desarrollarla (con múltiples factores de riesgo o con enfermedad de órgano diana). La Figura 2 esquematiza el algoritmo de tratamiento global de estos pacientes. En cuanto a la elección entre iSGLT2 y aGLP1, se preferirá los aGLP1 cuando se busque particularmente una pérdida de peso mientras que se escogerá un iSGLT2 cuando el paciente presente insuficiencia cardíaca, ya que han demostrado prevenir hospitalizaciones32.

B) Revascularización coronaria

Indicaciones de revascularización en el paciente diabético

El patrón de afectación de la anatomía coronaria en los pacientes con DM influye claramente en su pronóstico y en la respuesta a la revascularización. Estos pacientes presentan con mayor frecuencia afectación del tronco coronario izquierdo y enfermedad multivaso. Además, la enfermedad del árbol coronario es con mayor frecuencia difusa y afecta a los vasos de pequeño calibre39. A ello se suma la presencia de comorbilidades como la enfermedad renal crónica, la enfermedad cerebrovascular o la arteriopatía periférica, que afectan de forma negativa a los resultados de la revascularización coronaria. Las indicaciones de revascularización coronaria no difieren en los pacientes con o sin DM.

En el ensayo BARI 2D40, los pacientes con DM y EC estable fueron aleatorizados a tratamiento médico óptimo frente a revascularización coronaria (percutánea o quirúrgica) añadida al tratamiento médico óptimo. Tras 5 años de seguimiento, no se observaron diferencias significativas en el objetivo combinado de muerte, infarto de miocardio o ictus entre ambos grupos. En el marco de la insuficiencia cardíaca crónica de origen isquémico, solo un ensayo clínico aleatorizado (n: 1212 pacientes) ha comparado la revascularización (quirúrgica) junto con el tratamiento médico óptimo frente al tratamiento médico por sí solo, objetivando un beneficio significativo en la supervivencia de los pacientes revascularizados con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo igual o inferior al 35%, tras una media de seguimiento de 9,8 años. Este beneficio también se observó en los pacientes con DM y disfunción ventricular, si bien no alcanzó significación estadística41. Un metaanálisis reciente con datos de 5.324 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST sugiere, con una media de seguimiento de 6 meses, que una estrategia invasiva precoz comparada con una estrategia diferida se asocia a una reducción de la mortalidad en pacientes con DM [hazard ratio (HR)=0,67; IC95%: 0,45-0,99), en ausencia de reducción del infarto de miocardio recurrente42.

Revascularización coronaria percutánea (PCI) vs. cirugía

de revascularización coronaria (CABG)

La DM es una entidad clave que debe tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la estrategia de revascularización a seguir. Tres ensayos clínicos aleatorizados han comparado las dos modalidades de revascularización en pacientes con DM, fundamentalmente en el ámbito de la EC multivaso estable utilizando stents farmacoactivos de primera generación; no obstante, uno de ellos tuvo que ser interrumpido de forma prematura43.

En el ensayo CARDia, 510 pacientes con EC multivaso o EC compleja de un solo vaso fueron aleatorizados a revascularización quirúrgica o percutánea, sin encontrarse diferencias entre los dos grupos para el objetivo a un año de muerte, infarto de miocardio o ictus. Sin embargo, este ensayo carecía de potencia estadística suficiente para detectar estas diferencias44. El ensayo FREEDOM aleatorizó a 1.900 pacientes diabéticos con EC multivaso (excluyendo estenosis del tronco coronario izquierdo) a cirugía de revascularización o revascularización percutánea de forma electiva45. El objetivo primario de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal o ictus a 5 años ocurrió en un 26,6% en los pacientes sometidos a intervencionismo percutáneo y en un 18,7% en los pacientes quirúrgicos. Por su parte, en el subgrupo de 452 pacientes diabéticos reclutados en el ensayo SYNTAX no hubo diferencias significativas entre intervención coronaria percutánea con DES de primera generación y cirugía de revascularización en el objetivo compuesto de muerte, ictus o infarto de miocardio (IM) a 5 años. Sin embargo, las tasas de 5 años de eventos adversos mayores CV y cerebrovasculares y la necesidad de nueva revascularización fueron superiores en el grupo percutáneo46. Los pacientes con DM presentaron una mayor tasa de revascularización repetida tras PCI en comparación con la CABG en los grupos con SYNTAX bajo (≤22) o intermedio (23-33). Se observó una mayor incidencia de mortalidad cardíaca en el grupo de pacientes insulinodependientes tratados con PCI. En el estudio SYNTAX la DM no fue un predictor independiente de resultados en el análisis multivariado. Por tanto, el score SYNTAX 2 no incluye la DM como una de las 8 variables que influyen en la selección del modo de revascularización.

Un metaanálisis compuesto por 3052 pacientes con DM aleatorizados a PCI (fundamentalmente con DES de primera generación) frente a CABG mostró un riesgo superior de muerte o infarto de miocardio con la intervención percutánea (riesgo relativo [RR]=1,51) mientras que el riesgo de ictus fue inferior (RR=0,59)47.

Estos hallazgos sustentan un beneficio para los pacientes con DM de la cirugía comparada con la PCI. Respecto a los DES de nueva generación, un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados incluyendo 8095 pacientes con DM demostró una reducción significativa en infarto de miocardio, trombosis del stent y MACE en pacientes aleatorizados a stents de nueva generación liberadores de everolimus en comparación con aquellos que recibieron stents farmacoactivos de primera generación48. Queda por determinar en qué medida el uso de DES de nueva generación reducirá, al menos en parte, la brecha en los resultados a favor de la CABG en pacientes con DM y enfermedad multivaso.

En los SCASEST existe escasa evidencia que compare PCI y CABG. En un registro de 2947 pacientes con DM y SCA estabilizado, se realizó la comparación entre CABG y PCI con DES, y se objetivó el beneficio de CABG sobre PCI a 30 días y tras un seguimiento de 3,3 años, siendo el objetivo primario un combinado de muerte, infarto de miocardio e ictus no fatal49.

En conclusión, la modalidad de revascularización más apropiada en los pacientes con DM y enfermedad multivaso debería ser discutida por el heart team, teniendo en cuenta las características individuales cardíacas y extracardíacas así como las preferencias del paciente, que debe ser adecuadamente informado. Basándonos en los resultados del estudio BARI 240 y más recientemente los del estudio ISCHEMIA, en pacientes estables se debe considerar el tratamiento médico óptimo como tratamiento por defecto excepto en aquellos casos en que los síntomas sean incontrolables, existan amplias áreas de isquemia o enfermedad de la arteria descendente anterior proximal o del tronco coronario izquierdo. En caso de que la revascularización sea necesaria, la anatomía coronaria susceptible de revascularización técnicamente por PCI o cirugía y la mortalidad quirúrgica estimada baja, se puede estructurar la estrategia de revascularización en el paciente diabético de la siguiente forma, basándose en las recomendaciones recientes de las Guías de la ESC18:

• La PCI no se recomienda en pacientes con enfermedad de TCI y puntuación SYNTAX alta, así como en pacientes con enfermedad de tres vasos y puntuación SYNTAX intermedia o alta.

• La cirugía de revascularización coronaria se favorece, aunque la PCI se puede considerar como alternativa razonable, en pacientes con enfermedad de TCI y puntuación SYNTAX intermedia.

• Son alternativas comparables la PCI y la CABG en la enfermedad de TCI y puntuación SYNTAX baja, así como en la enfermedad de dos vasos incluyendo afectación de la DA proximal.

• Finalmente, se favorece la PCI en la enfermedad de 1 o 2 vasos sin afectación de la DA así como la CABG en la enfermedad de tres vasos, aunque presenten puntuación SYNTAX baja. En estos contextos se pueden considerar sus alternativas con nivel de recomendación IIb.

En la Tabla 3 se recoge el nivel de evidencia y el grado de recomendación de cada indicación según las Guías de la ESC.

Conclusiones

El cardiólogo actual tiene el deber de conocer las particularidades del paciente diabético, que encontrará con frecuencia en la consulta y en la sala de hemodinamia debido a su alta prevalencia de EC. De igual manera, debe conocer las estrategias de prevención primaria para evitar la aparición de EC en el paciente diabético, tanto mediante modificaciones en el estilo de vida, control de sus múltiples factores de riesgo y elección adecuada del tratamiento antidiabético, acorde a las últimas evidencias disponibles. Finalmente, el cardiólogo y el cirujano cardíaco deben escoger en consenso mediante heart team la estrategia de revascularización más adecuada para cada paciente en particular, basándose en la anatomía coronaria y las últimas recomendaciones.

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Diabetes y enfermedad coronaria

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