Introducción

La resistencia a los antagonistas de la vitamina K (AVK) se define como la incapacidad de obtener una razón internacional normalizada (RIN) dentro de un rango terapéutico con las dosis normalmente prescritas. Las causas más comunes de resistencia incluyen la no adherencia al tratamiento, los hábitos dietarios y los trastornos malabsortivos o metabólicos. Descartando el origen adquirido, deben considerarse los factores genéticos que determinan la resistencia hereditaria a los AVK1.

Los anticoagulantes orales directos (DOAC) son una opción terapéutica válida para estos pacientes, con entidades tales como arritmias con capacidad trombogénica y enfermedad tromboembólica venosa o pulmonar. Sin embargo, la evidencia disponible de su uso en pacientes portadores de válvulas mecánicas demostró un aumento de eventos tromboembólicos y de sangrado en comparación con el tratamiento estándar con AVK1.

A continuación, se presenta el caso de una paciente con reemplazo doble valvular mecánico quien presentó resistencia a AVK.

Caso clínico

Presentamos el caso de una paciente de sexo femenino de 29 años, tabaquista de 1 paquete/año, obesa (índice de masa corporal: 32 kg/m2) con antecedentes de doble reemplazo valvular aórtico y mitral mecánico secundario a endocarditis infecciosa, con antecedentes personales de accidente isquémico transitorio e infarto esplénico embólico con requerimiento de esplenectomía. Es derivada a nuestro centro de salud tras ser evaluada en consultorio externo de hematología por presentar valores subóptimos de RIN a pesar de altas dosis de AVK. El laboratorio al ingreso no presentó anormalidades. Los resultados de hemostasia básica fueron: tiempo de protrombina (tP) de 66 segundos, tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) de 35,8 segundos y RIN de 1,1. Dados los antecedentes clínicos de la paciente, se decide su internación en el servicio de cardiología en plan de anticoagulación y seguimiento estricto de su tratamiento.

Durante la internación se descartaron causas adquiridas de fracaso terapéutico (no adherencia, malabsorción, interacción medicamentosa y dietaria)2, titulando progresivamente dosis crecientes de AVK hasta alcanzar los 24 mg/día de acenocumarol sin lograr un RIN adecuado. Se decidió implementar tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM), 80 mg cada 12 horas, consiguiendo una buena respuesta2. Al egreso hospitalario se interpretó el cuadro como probable resistencia hereditaria, sugiriendo control por servicio de hematología, con eventual estudio genético.

Discusión

Los dicumarínicos son fármacos que actúan inhibiendo la subunidad 1 del epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1), enzima que en condiciones normales activa los factores II, VII, IX y X dependientes de la vitamina K (VK). Su inhibición, entonces, interrumpe la cascada de la coagulación, acortando el tP y aumentando el RIN1.

La extensa variabilidad interindividual es una de las principales dificultades que presentan los AVK para establecer una correlación precisa entre las concentraciones plasmáticas de la droga y los niveles séricos de protrombina. Sin embargo, el 95% de los pacientes requiere una dosis diaria menor a los 9 mg de warfarina y a los 12 mg de acenocumarol para lograr rangos de anticoagulación. Podemos definir como resistente a los AVK a todo aquel individuo que requiere dosis mayores a estas cifras para lograr rangos anticoagulantes3.

En la literatura se describen dos formas de resistencia a los AVK: la resistencia adquirida y la resistencia hereditaria1. La primera se asocia a un aumento en el aporte de vitamina K, ya sea de origen medicamentoso o dietario. También puede incluir situaciones en las que la absorción de los AVK está disminuida o el aclaramiento aumentado. Las interacciones medicamentosas con drogas que inhiben su efecto anticoagulante es otra causa de resistencia adquirida que debe descartarse4.

La resistencia hereditaria a los AVK se debe a variantes genéticas que determinan un metabolismo acelerado o una reducción en la actividad de la droga, como lo es el polimorfismo de la VKORC1, que deriva en resistencia a los AVK, requiriendo dosis más altas que las recomendadas para alcanzar el efecto anticoagulante5.

Una vez descartadas las causas adquiridas, debe buscarse otra estrategia terapéutica. Una opción a considerar es el uso de DOAC. Estos fármacos actúan inhibiendo de manera directa determinados factores de la coagulación. El dabigatrán actúa de manera competitiva y reversible sobre el factor IIa, evitando la conversión de fibrinógeno a fibrina e interrumpiendo la cascada de la coagulación. De manera similar, el rivaroxabán y apixabán son inhibidores reversibles, altamente selectivos y directos el factor Xa. Actúan reduciendo la conversión de fibrinógeno a fibrina, la estabilización de la fibrina y el estímulo de los factores V y VIII6.

Es importante destacar que la eficacia anticoagulante de estos fármacos sólo fue evaluada en fibrilación auricular no valvular7. Estudios como el RE-LY y ARISTOTLE demostraron la superioridad del dabigatrán y apixabán, respectivamente, en reducir los eventos isquémicos y embólicos en relación a los AVK8,9. Asimismo, el estudio ROCKET AF demostró no inferioridad del rivaroxabán respecto a warfarina10. En estos tres estudios, los pacientes que presentaron válvula cardíaca protésica formaban parte de los pacientes excluidos. Este es el motivo por el cual existe tan escasa evidencia en relación a la anticoagulación con DOAC en pacientes portadores de válvulas mecánicas.

Las guías internacionales contraindican el uso de DOAC en pacientes con válvulas mecánicas en base a los hallazgos del estudio RE-ALIGN, donde se evidenció un aumento del sangrado y eventos tromboembólicos en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron dabigatrán en comparación con los AVK11. Sin embargo, la evidencia y las recomendaciones terapéuticas son nulas en pacientes con resistencia a los AVK.

Es imperiosa la necesidad de desarrollar nuevas alternativas de tratamiento y de llevar a cabo investigaciones y nuevos ensayos que logren demostrar la utilidad o al menos la no inferioridad de los DOAC respecto a los AVK en pacientes con válvulas mecánicas12. Aquellos individuos resistentes, como es el caso de nuestra paciente, se verían ampliamente beneficiados.

El estudio RIWA, actualmente en fase 3, intenta comparar la tasa de eventos tromboembólicos y los efectos adversos del rivaroxabán con los de la warfarina en pacientes de 18 a 64 años con reemplazo de válvula mecánica13.

En el caso de nuestra paciente, se decidió emplear HBPM como anticoagulante a largo plazo debido a la evidencia de su no inferioridad con respecto a los AVK14. Su uso está avalado y bien documentado en situaciones en las que los anticoagulantes orales están contraindicados, como es el caso de mujeres embarazadas portadoras de válvulas mecánicas15,16.

Conclusión

Nuestra paciente logró la adecuada anticoagulación con HBPM, siendo esta la única alternativa de tratamiento avalada por las guías actuales, con las dificultades que conlleva la administración de cualquier medicación subcutánea y los costos elevados de la misma.

No obstante, no existe evidencia que evalúe el empleo de DOAC en pacientes con válvulas mecánicas y resistencia a AVK, siendo dicha terapéutica potencialmente beneficiosa en esta población.

Se están llevando a cabo estudios que comparan el uso de DOAC y AVK en pacientes portadores de válvulas mecánicas. Las repercusiones que tuvo el estudio RE-ALIGN fueron determinantes para la contraindicación de los DOAC en válvulas mecánicas, pero creemos que el resultado de un estudio no debe sentenciar la investigación y la búsqueda de nuevas alternativas que traigan beneficios a este subgrupo de pacientes.

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Resistencia a antagonistas de la vitamina K en paciente portador de válvula protésica

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