Introducción

 

El síndrome de QT corto (SQTC) congénito es una entidad hereditaria, de transmisión autosómica dominante o esporádica, heterogénea genotípica y fenotípicamente, huérfana o rara (afecta ≤1 de cada 1.500 personas), sin cardiopatía estructural aparente. Es integrante de los así llamados defectos de los canales iónicos, canalopatías cardíacas, o enfermedades eléctricas primarias1 y su característica principal es la presencia en el electrocardiograma (ECG) de intervalos QT/QTc extremadamente cortos, principalmente en las formas causadas por mutaciones genéticas que afectan los canales de potasio (K+), y un poco menos cortos en las formas ocasionadas por mutaciones que afectan el canal de calcio (Ca2+).

No existe consenso sobre considerar o no como parte del SQTC las ocasionadas por mutaciones de Ca2+ descriptas por Antzelevitch2. Estas formas, en realidad, constituyen superposiciones fenotípicas de canalopatías (overlapping en la literatura anglosajona) y no formas puras de SQTC.

No existe un valor de corte diagnóstico universalmente aceptado del QTc para considerarlo exclusivo de esta rara canalopatía. Giustetto ha propuesto un valor de QTc≤340-360 milisegundos (ms)3. Spears y Gollob dan un valor de corte 10 ms menor (QTc< 330 ms)4. Valores del QTc de 340-350 ms son considerados normales por algunos autores, habiendo sido observados sin cualquier aumento del riesgo muerte cardíaca súbita (MCS)5. Quienes suscriben consideran sospechosos valores de QTc≤360 ms.

Otra característica de destaque del SQTC es su elevada tendencia a la aparición de episodios de fibrilación auricular (FA) paroxísticos. Este tipo de FA se caracteriza por ser desencadenado por una extrasístole auricular, tener inicio y fin abruptos, y presentarse con carácter de episodios recurrentes (2 o más episodios de FA con duración >30 segundos [s]), autolimitados, por un período generalmente < 24 horas (hs), aunque pueden alcanzar las 48 hs o más.

La presencia de FA en niños, adolescentes y/o adultos jóvenes debe hacernos sospechar la presencia de SQTC, sobre todo cuando el intervalo QTc sea corto6, antes de rotularla como FA aislada, idiopática, primaria o criptogénica (lone atrial fibrillation). Esta se define como toda FA donde no exista cardiopatía estructural, hipertensión, preexcitación ventricular o enfermedades extracardíacas predisponentes, como el hipertiroidismo, alcoholismo, uso de drogas, feocromocitoma, sensibilidad a adrenérgicos, y la denominada “vagalmente mediada” (una rara forma observada generalmente en hombres de mediana edad, habitualmente posprandial o en reposo). Tampoco pueden existir antecedentes familiares positivos para FA paroxística precoz o MCS. En todos estos casos, deben ser descartadas las numerosas causas genéticas de FA, dentro de las cuales está incluido el SQTC.

Otra característica fundamental y exclusiva del SQTC consiste en que el intervalo QTc no se modifica proporcionalmente con los cambios bruscos en la frecuencia cardíaca (FC)7. En comparación con la población normal, los pacientes portadores del SQTC tienen menos variación del intervalo QTc en relación con los cambios en la FC; esto da lugar a una interpretación errónea del intervalo QTc en presencia de una FC más rápida y el diagnóstico de falsos negativos. El método de Holter puede ser útil para esclarecer esta duda, ya que permite la medición del intervalo QTc durante un período de FC lenta, como ocurre en el sueño.

Frecuentemente las ondas T son de gran voltaje, puntiagudas8-10 y de bases estrechas, muy semejantes a las ondas T de la hiperkalemia. El bucle T del vectocardiograma es anormal en su voltaje y en el ángulo QRS/T11. No obstante, el bucle T permanece asimétrico, con la rama aferente de inscripción lenta y la eferente rápida, como ocurre normalmente9.

La entidad se manifiesta clínicamente por palpitaciones, mareos, síncope, elevada tendencia a la MCS, por eventos de FA y taquicardia ventricular polimórfica/fibrilación ventricular (TVP/FV).

Electrofisiológicamente, hay un constante acortamiento significativo de los períodos refractarios de las aurículas y ventrículos, siendo inducibles FA/FV sostenida por estimulación programada12,13.

Se han identificado unas pocas familias con varios tipos de mutaciones que afectan los canales de K+ y Ca2+. Hasta la fecha se han informado mutaciones en siete genes asociados con el SQTC: HERG o KCNH2 (SQTC1), KCNQ1 (SQTC2), KCNJ2 (SQTC3), CACNA1C (SQTC4), CACNB2b (SQTC5), CACNA2D1 (SQTC6) y caveolina-3 (SQTC7?) (familia de Brasil, todavía no publicada, pero con mutación identificada que afecta el canal de salida inicial de K+ o canal Ito de la fase 1 correspondiente al punto J del ECG de superficie).

Se categorizaron como SQTC1-SQTC7 en base a la cronología de su descubrimiento. La Tabla 1 muestra la proteína y subunidad involucrada, el canal afectado y la alteración funcional que ocasiona en él.

Las 4 mutaciones en los canales de K+ llamadas SQTC1(Ikr), SQTC2(Iks) SQTC3(Ik1) y SQTC7? tienen como contrapartida o imagen en espejo genética una variante del síndrome del QT prolongado (SQTL): SQTC2 con el SQTL1, el SQTC1 con el SQTL2, SQTC7? con el SQTL9 o síndrome de Andersen-Tawil, porque ejercen efectos opuestos de ganancia de función sobre las corrientes rectificadoras de salida rápida y lenta de K+ (IKr y IKs) y la corriente rectificadora cardíaca de entrada de K+ (IK1) en contraste con la pérdida de función de los canales de K+ de los SQTL (Figura 1). La Figura 2 muestra el ECG del primer caso de SQTC observado en Brasil y publicado por Pérez-Riera et al.9. Este caso estaba asociado a bloqueo de la rama derecha. La Figura 3 muestra la correlación ECG/VCG en los tres planos.

 

Características de las principales variantes del SQTC

I. Síndrome de QT corto congénito tipo 1 o fenotipo SQTC1 (IKr)

El SQTC1 (OMIM #609620) es causado por una mutación en el gen HERG (human ether-a-go-go related gene, en la nomenclatura italiana, o KCNNH2 en la nueva denominación). Este gen codifica la subunidad α formadora del poro del canal rectificador de salida rápida de K+ activado por voltaje (IKr). Esta mutación KCNNH2 fue identificada por primera vez en enero de 2004 por Ramón Brugada et al. cuando trabajaba en el Laboratorio Masónico14. Los autores identificaron dos mutaciones missense en dos familias, que resultaron en el mismo cambio de aminoácidos (N588K) en la región del bucle S5-P del gen HERG (KCNNH2), que controla el canal rectificador de salida rápido de K+ (IKr). Las mutaciones IKr aumentan dramáticamente la velocidad de salida de K+ en fase 3 (correspondiente a la onda T del ECG de superficie), lo que resulta en un acortamiento heterogéneo de la duración y la refractariedad del PA, y en una reducción de la afinidad de estos canales rápidos de K+ con los bloqueantes IKr como los antiarrítmicos de la clase III.

La ocurrencia de MCS en los primeros 12 meses de vida sugiere la posibilidad de un vínculo entre las mutaciones del gen KCNH2 de ganancia de función y el síndrome de muerte súbita infantil (SIDS: sudden infant death syndrome)15.

 

II. Síndrome de QT corto congénito fenotipo tipo 2 o SQTC2(IKs)

Bellocq et al. informaron en un hombre de 70 años, resucitado con éxito luego de un episodio de FV, que el intervalo QTc era muy corto (290 ms posevento) y permaneció próximo a este valor en 3 años de seguimiento. Su historia familiar era negativa, no refería síntomas previos ni se comprobó cardiopatía estructural. Los autores identificaron una mutación missense en el gen KCNQ1 (OMIM: #609621), el cual controla la corriente de salida lenta rectificadora de K+ (IKs) en fase 3 (correspondiente a la onda T del ECG de superficie), ocasionando ganancia en la función del canal. También identificaron algunos pocos casos esporádicos de esta variante16.

Maltret et al. observaron disfunción auditiva central en pacientes portadores de la variante SQTC217, lo que sugiere que pueda ser la imagen en espejo genética del SQTL recesivo de Jervell y Lange-Nielsen variante 1. Este síndrome afecta en forma opuesta el canal de salida lenta de K+ (disminución de la función), con sordera congénita, central, neurosensorial, bilateral y profunda. En esta entidad la mutación también ocurre en el mismo gen KVLQT1 (KCNQ1 del SQTC2), con locus en el cromosoma 11p15.5.

 
III. Síndrome de QT corto congénito fenotipo tipo 3 o SQTC3 (IK1)

Priori et al.18 identificaron una mutación missense en el gen KCNJ2. Estas mutaciones se observaron en una niña asintomática de 5 años que presentaba un intervalo QTc de 315 ms y ondas T de base estrecha y amplias, y en el padre de 35 años con un intervalo QTc corto (320 ms) además de historia de episodios presincopales y palpitaciones desde la adolescencia. Se identificó una mutación en el gen KCNJ2 causante de un aumento significativo en la corriente de entrada Ik1 (cardiac inwardly rectifying potassium current), el mismo canal afectado en la variante de SQTL conocida como síndrome de Andersen Tawil o SQTL7 (OMIM #170390), localizado en el cromosoma 17q24.

Hattori et al. identificaron una mutación M301K heterocigota en el gen KCNJ2 que ocasiona ganancia de función del canal rectificador de entrada de K+, asociada a SQTC319. Se ha descripto otra mutación (E299V) en el gen KCNJ2, que codifica la proteína del canal rectificador de entrada de K+ (Kir2.1). Se observaron cambios proarrítmicos en el PA con pérdida y ganancia de función en el canal IK1 (Kir2.2), en asociación con el síndrome de Andersen-Tawil tipo 1 (ATS OMIM #170390) (LQT7) y el SQTC3 respectivamente10.

Principales características del SQTC

• Ausencia de cardiopatía estructural.

• Síndrome clínico-electrocardiográfico.

• Hereditario, autosómico dominante o esporádico y genotípica y fenotípicamente heterogéneo.

• Frecuente historia familiar positiva para síncope y MCS en familiar de primer grado joven (< 50 años).

• Manifestación de síncopes, MCS, palpitaciones, mareos y alta tendencia a la aparición de episodios de FA paroxísticas.

• Intervalos QT y QTc extremadamente cortos, constantes y uniformes (intervalo QTc ≤330 ms).

• Distancia desde el punto J al ápice de T < 120 ms (muy corta por la ausencia o casi ausencia de segmento ST).

• Presencia del signo minus-plus de la onda T, es decir, onda T bifásica con la primera porción negativa y la final positiva10 (Figura 4).

• Alta prevalencia del patrón de repolarización precoz (PRP) asociado20.

• Eventual depresión del segmento PR.

• Prolongación del intervalo pico de T/fin de T (TpTe: T peak to T end

• Eventual onda U prominente.

• Respuesta a la prueba de esfuerzo con retardada reducción del intervalo QTc durante el aumento en la FC.

• Períodos refractarios auriculares y ventriculares muy cortos y tendencia a FA y FV inducibles en estudios electrofisiológicos (EEF).

• Autopsia negativa. El diagnóstico de certeza solo posible con la autopsia molecular21.

• En pacientes sintomáticos el cardiodesfibrilador implantable (CDI) es el tratamiento de elección.

• Puede estar indicado quinidina, disopiramida y eventualmente en asociación con betabloqueantes.

 

Mutaciones en el canal de Ca2+ tipo L (LTCC: L-type calcium channel) responsables por las variantes SQTC4, SQTC5 y SQTC6

Las mutaciones que afectan el canal lento de entrada de Ca2+ en fase 2 pueden ocasionar los fenotipos del síndrome de Brugada (SBr), síndrome de Timothy (LQT8), síndrome de hipertermia maligna22, SQTC23 y los síndromes de onda J o de repolarización precoz (SRP; en inglés: early repolarization syndrome)24 frecuentemente asociados a arritmias cardíacas hereditarias, lo que sugiere que el mapeo genético, screening, de los genes que controlan los canales lentos de Ca2+ puede ser una valiosa herramienta diagnóstica en la identificación de individuos en riesgo. Una mutación en el gen CACNA2D1 puede ocasionar el SBr y las mutaciones en los genes CACNA1C, CACNB2 y CACNA2D1 pueden aumentar la susceptibilidad al SRP.

Las mutaciones con pérdida de función en el canal lento de Ca2+ (ICa) tipo L en los genes CACNB2b o CACNA1C pueden resultar en un fenotipo mixto de SBr asociado a un intervalo QT más corto de lo normal (overlapping). Las mutaciones del canal de Ca2+ lento que originan las posibles variantes SQTC4 y SQTC5 producen un fenotipo combinado de SQTC/SBr. El fenotipo del SBr y una historia familiar de MCS se asociaron con QTc≤360 ms2. En estos casos, mutaciones en los genes CACNB2b (S481L) y CACNA1C (A39V y G490R), que codifican las subunidades α1- o β2b- del canal de Ca2+ cardíaco tipo L fueron identificados.

Mutaciones en el gen CACNA1C se han asociado con el síndrome de Timothy (LQT8), una entidad caracterizada por disfunción multiorgánica, como cardiopatía congénita, arritmias letales, membranas interdigitales, deficiencia inmunológica, hipoglucemia intermitente, anormalidades cognitivas y autismo25.

La Figura 5 muestra el ECG en la derivación precordial intermedia V3 de la variante SQTC5, destacando la importancia de la medición de los intervalos Q-aT (inicio del QRS al ápice de T) y Q-oT (inicio del QRS al comienzo de T), los cuales están siempre muy cortos, imitando el ECG de la hipercalcemia severa.

Para el diagnóstico de SQTC, especialmente aquellos con intervalos QT limítrofes, las causas adquiridas de intervalo QT corto deben ser excluidas. La Tabla 2 relaciona las causas adquiridas de intervalo QT/QTc cortos.

Intervalos QT cortos en otras canalopatías

Sabemos que otras canalopatías pueden presentar intervalos QT/QTc cortos. Entre ellas destacamos:

• Fibrilación ventricular idiopática (FVI): valores QTc “cortos” se observan comúnmente en hombres con FVI. Sin embargo, valores de QTc “cortos” no son raros entre adultos sanos, especialmente durante la bradicardia. Viskin et al. demostraron que hombres portadores de FVI tienen intervalos QTc más cortos que los controles normales (371±22 ms)26. Estos autores sugirieron valores de corte de 360 ms para hombres y 370 ms para mujeres para considerar un intervalo QT como corto.

• Síndrome de Brugada tipo 3 (CACNA1C/Brugada syndrome 3): esta variante del SBr es causada por mutación heterocigota en la subunidad α-1C del gen CACNA1C que codifica el canal de Ca2+ lento o tipo L, localizado en el cromosoma 12p13. Fue identificada por Antzelevitch et al.2 Estos autores informaron que los probandos con SBr también presentaban intervalos QT más cortos.

• Síndrome de repolarización precoz: hay una alta prevalencia de repolarización precoz en pacientes portadores de SQTC. Además, el PRP puede ser útil en la identificación de eventos cardíacos20. Debemos estar muy atentos a aquellos pacientes con PRP y elevaciones del punto J>2,0 mm de convexidad superior (el PRP benigno es siempre de concavidad superior), especialmente aquellos con arritmias o historia familiar de MCS no explicadas.

Intervalo desde el punto J al pico de T

El intervalo punto J-pico de T es la distancia desde el punto J hasta el pico de T. Valores < 120 ms son valiosos para el diagnóstico del SQTC congénito27.

La Tabla 3 muestra el sistema de puntaje (score) para el diagnóstico del SQTC propuestos por Gollob27.

 

Prolongación del intervalo pico de T/fin de T (Tpe)

El posible sustrato para el desarrollo de taquiarritmias ventriculares puede ser una dispersión transmural significativa de la repolarización por acortamiento heterogéneo de la duración del PA. Normalmente el intervalo pico de T/fin de T es de 94 ms en hombres y 92 ms en mujeres cuando se mide en V5. En el SQTC, este parámetro está prolongado: >92 ms en mujeres y >94 ms en hombres con la medición en V5. El intervalo TpTe debe medirse en las derivaciones precordiales28. La prolongación a valores ≥120 ms se asocia a un mayor número de eventos en portadores de canalopatías.

 

Índice T(p-e)/QT

Es un índice electrocardiográfico de arritmogénesis, de enfermedades congénitas y adquiridas de canales iónicos que resultan en arritmias ventriculares. En los individuos sanos el índice T(p-e)/QT presenta un valor promedio de aproximadamente 0,21 en las precordiales y permanece relativamente constante entre las FC de 60 a 100 lpm.

El índice T(p-e)/QT es significativamente mayor en pacientes en riesgo de evento arrítmico como aquellos con SQTL, síndrome de Brugada, SQTC y también en pacientes con cardiopatía orgánica como infarto agudo de miocardio29 e hipertrofia del VI30 y apnea obstructiva del sueño (AOS)31.

 

Posible onda U prominente

La onda U es la última, inconstante y menor deflexión del ECG que se registra inmediatamente luego de la onda T y antes de la onda P del ciclo siguiente, de igual polaridad a la T precedente, es decir positiva cuando T lo es. El voltaje de U es siempre menor que el 50% de la amplitud de la T precedente y generalmente entre el 5% y el 25% de ella. Generalmente no supera 1 mm, siendo en promedio de 0,33 mm. Si alcanza 1,5 mm o más, es considerado alto; sin embargo, puede haber ondas U normales de hasta 2 mm (0,2 mV) en II y de V2 a V4.

 

Presencia de arritmias en el SQTC

Arritmias supraventriculares: se presentan episodios de FA paroxística, FA y respuesta ventricular lenta. Tanto los pacientes con síndromes hereditarios de QT prolongado como corto, que representan los extremos del intervalo QT, muestran una aparente alta prevalencia de FA.

 

Tratamiento

 

El SQTC conlleva un alto riesgo de MCS por eventos arrítmicos fatales y una alta penetrancia en las familias afectadas. Por lo tanto, la terapia con CDI es el apoyo principal para estos pacientes. Si bien esto es evidente en los sintomáticos, las dudas surgen en los asintomáticos, especialmente en ausencia de antecedentes familiares. Hasta el momento, no hay suficiente evidencia para la estratificación del riesgo evidente dado el bajo número de casos documentados y su diagnóstico relativamente reciente. En general se acepta que las manifestaciones clínicas, historia familiar y un EEF positivo o prueba genética pueden apoyar la implantación de un CDI. Sin embargo, un resultado negativo no excluye el diagnóstico o la posibilidad de futuros eventos arrítmicos.

A pesar de que el CDI es el único tratamiento eficaz, también tiene problemas específicos en estos pacientes. Por un lado, algunos informes mostraron un aumento del riesgo de descargas inapropiadas por taquicardia sinusal, FA y, sobre todo, sobredetección de las ondas T, que a menudo son altas y estrechas. En el estudio publicado por Schimpf et al.32, 3 de 5 pacientes recibieron choques inapropiados debido a la sobredetección de la onda T. La razón era una reducción posoperatoria de la amplitud de onda R y el aumento de la señal de la onda T. Por lo tanto, la adaptación de la programación estándar para prevenir la sobredetección de la onda T debe ser considerada después de la implantación y durante el seguimiento, aunque garantizando siempre una detección adecuada de las arritmias ventriculares. Por otra parte, la implantación de CDI en los niños aumenta las dificultades técnicas y complicaciones y no es factible en los más jóvenes.

Aunque el implante de un CDI es la terapia de primera línea, el tratamiento farmacológico puede estar indicado en algunos casos:

• Como alternativa a la implantación de un CDI en los niños pequeños.

• Pacientes con contraindicaciones o para una disminución del implante de un CDI.

• Como terapia adjunta para evitar las descargas excesivas.

• Prevención de los episodios sintomáticos de FA.

Los fármacos deben usarse con precaución ya que la eficacia a largo plazo del tratamiento farmacológico en la prevención de eventos arrítmicos graves no está bien establecida. La quinidina es la terapia farmacológica más eficaz. Esta droga bloquea varios canales de potasio (IKr, Ito, IKATP e IK1) y las corrientes de sodio y de calcio hacia el interior.

En la variante SQTC1 la quinidina ocasiona una marcada prolongación del segmento ST, onda T, intervalo QT y de los períodos refractarios efectivos ventriculares, así como restaura la adaptación de la dependencia de la FC del intervalo QT, ocasiona disminución de la dispersión de la repolarización (Tp/Te) y previene de la inducción de FV. Sin embargo, se desconocen las consecuencias clínicas de estos efectos electrofisiológicos.

La disopiramida prolonga el intervalo QT y el período refractario efectivo ventricular en la variante SQTC1, de modo que es una alternativa a la quinidina33 en los países donde esta droga no se comercializa.

Las mutaciones N588K-KCNH2 y V307L-KCNQ1 que ocasionan una ganancia de función de IKr y IKs, causantes de las variantes SQTC1 y SQTC2, se benefician con el tratamiento farmacológico, asociando los bloqueantes de los canales de K+ (como quinidina) a los betabloqueantes34.

La propafenona ha demostrado ser eficaz en la prevención de paroxismos frecuentes de FA sin recurrencia de la arritmia durante más de dos años, y sin ejercer ningún efecto sobre el intervalo QT35.

(Esta revisión cuenta con material adicional, disponible en nuestrio sitio web: http://www.conarec.org/).

Conclusión

A lo largo de esta revisión presentamos las principales características genéticas, clínicas, electrocardiográficas y electrofisiológicas de la más reciente y rara canalopatía cardíaca sin cardiopatía estructural. Describimos las formas que afectan los canales de K+ y Ca2+ en sus características especiales. Abordamos los valores de QT, QTc, la elevada tendencia a la aparición de FA paroxística, síncope y MCS. Mostramos el sistema de puntaje de Gollob, que ayuda en el diagnóstico. Destacamos los valores extremadamente cortos del intervalo QT/QTc, la falta de adaptación del QTc a la súbita modificación de la FC, la disminución del valor del intervalo entre el punto J y ápice de T, la elevada prevalencia del PRP, el aspecto peculiar de las ondas T altas y de base estrecha, el signo minus-plus de la onda T, y la dispersión transmural de la repolarización ventricular manifestada por prolongación del intervalo Tp-Te y la eventual presencia de onda U prominente. Finalmente, mostramos que el diagnóstico de certeza post mortem exige las nuevas técnicas de autopsia molecular y que el tratamiento de elección en los sintomáticos es el implante de CDI asociado en casos específicos a quinidina.

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El síndrome del QT corto congénito: avances en los últimos años

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2016 Num 135

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