Tabla 1. Análisis univariado. Variable dependiente: concentraciones máximas de...

Tabla 2. Análisis de correlación bivariada. Test de Pearson. Variable dependiente: TTus...

Tabla 3. Análisis de regresión lineal múltiple

Introducción

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad en el mundo, con el infarto agudo de miocardio (IAM) como la entidad más importante.

En el año 2012, se publicó la tercera definición universal de IAM, en la que se ha fortalecido el rol de los biomarcadores de necrosis miocárdica para su diagnóstico3. En ella se posicionó a la troponina T de alta sensibilidad (TTus) como el biomarcador de elección, utilizando como punto de corte el valor correspondiente al percentil 99, con un coeficiente de variación < 10%. Es de destacar que este valor ha sido obtenido en poblaciones normales, sin enfermedad cardiovascular establecida.

El punto de corte de las concentraciones de TTus se encontraría afectado por diversas variables como el género, la edad, el antecedente de hipertensión, diabetes, tabaquismo, el índice de masa corporal >30 kg/m2, el clearance de creatinina < 60 ml/min, el valor del péptido natriurético tipo B y el de hemoglobina glicosilada1,2. Estas observaciones dieron lugar a la hipótesis de que las alteraciones estructurales cardíacas podrían jugar un rol en la elevación asintomática de TTus.

El objetivo del presente trabajo es evaluar la asociación existente entre el índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y el valor de TTus en una población de pacientes ingresados a unidad coronaria con diagnóstico de síndrome coronario agudo (SCA).

Materiales y métodos

Población analizada

Se analizaron pacientes ingresados consecutivamente a la Unidad Coronaria de un hospital de comunidad con diagnóstico de SCA, desde el mes de febrero de 2012 a febrero de 2015. Se recolectaron datos demográficos, factores de riesgo coronarios, antecedentes cardiovasculares y clínicos, medicación previa a la internación, signos vitales al momento de la admisión, variables electrocardiográficas, de laboratorio y ecocardiográficas, tratamiento e intervenciones realizadas durante la internación.

Se realizaron muestras de TTus durante las 72 primeras horas de internación, mediante el método de electroquimioluminiscencia, utilizando analizadores COBAS 6000 (Roche), con un valor de referencia normal de hasta 14 pg/ml y un coeficiente de variación del test de 4%. La creatina-fosfocinasa fracción miocárdica (CPK-MB) fue medida por inmunoturbidimetría mediante el analizador Roche Elecsys (coeficiente de variación: 4%).

Se realizó un ecocardiograma Doppler (Ecógrafo Phillips HD11XE) durante las 48 primeras horas de internación. Además de las mediciones de diámetros, espesores, fracción de eyección, también se calculó el IMVI según la fórmula recomendada por la Sociedad Americana de Ecocardiografía (fórmula de Devereux: 0,8 × {1,04[(DDVI + PP + TBIV)3 – (DDVI)3 ]} + 0,6 g), ajustado a la superficie corporal4.

El clearance de creatinina se calculó por el método de Cockroft: [(140 – edad) × peso (kg) / 72 × creatinina en plasma (mg/dl)] × (0,85 si es mujer)5.

Los operadores que realizaron los ecocardiogramas eran ciegos respecto de los resultados de los marcadores de necrosis, así como los operadores del laboratorio bioquímico lo eran respecto de los hallazgos del ecocardiograma.

Análisis estadístico

Las variables cualitativas se expresaron como porcentajes y las cuantitativas en medias (± DE) o medianas y su rango intercuartilo 25-75 (RIC25-75), según que la distribución de datos haya sido paramétrica o no paramétrica, respectivamente. Se realizaron comparaciones entre variables cualitativas con test no paramétricos (Mann Whitney Wilcoxon).

Se realizaron pruebas de Pearson para análisis de correlaciones entre variables cuantitativas. Finalmente, se construyó un modelo de regresión lineal considerando como variable dependiente las concentraciones máximas de TTus, para identificar de ese modo las variables independientemente asociadas a esta. Se incluyeron variables históricas como el género, la edad, factores de riesgo coronario, la CPK-MB y las variables que en el análisis univariado hubieran mostrado una asociación significativa. Se consideró como significativo un error alfa de 0,05. Se utilizó para los análisis estadísticos el programa IBM SPSS Statistics versión 19.

Resultados

La población resultante estuvo constituida por 488 pacientes con datos completos para el presente análisis. Se excluyeron aquellos con un clearance de creatinina menor de 60 ml/min. La edad media de la población fue de 66±12 años. De los 488 pacientes, 31% eran mujeres, 57% tenían antecedentes de hipertensión arterial, 18% de diabetes, 53% eran dislipidémicos, 23% tabaquistas, 26% tenían antecedentes de SCA, 34% estaban tratados con aspirina y 20% eran SCA con supradesnivel del segmento ST.

La mediana de las concentraciones de TTus en toda la población analizada fue de 56 pg/ml (RIC25-75: 13-399).

Asociación entre los valores de TTus con los datos basales

En la Tabla 1 se pueden observar los resultados del análisis univariado considerando como variable dependiente a los valores de TTus y como variable independiente a aquellas de carácter cualitatitivo. Se observó una asociación significativa entre los valores de TTus y el género, siendo mayor en los hombres (p=0,001), los dislipidémicos (p=0,007), tabaquistas (p=0,02), los que no tenían antecedentes de SCA (p=0,0001), los que estaban previamente tratados con aspirina (p=0,001) y aquellos con SCA con supradesnivel persistente del segmento ST (p=0,001).

En la Tabla 2 se observa el análisis de correlación bivariada mediante test de Pearson para analizar la asociación entre las concentraciones de TTus y las variables basales de tipo cuantitativas. Las concentraciones de TTus se correlacionaron significativamente con las siguientes variables: la altura (p=0,02), la glucemia de admisión (p=0,0001), el recuento de leucocitos (p=0,0001), frecuencia cardíaca al ingreso (p=0,0001), el espesor de fin de diástole de la pared posterior (p=0,0001) y el IMVI (p=0,05). Obsérvese que la superficie corporal no presentó una asociación significativa (p=0,77).

Aplicando un modelo de regresión lineal múltiple, las variables que se asociaron independientemente a las concentraciones máximas de TTus fueron: el antecedente de SCA (p=0,005), las concentraciones de CPK MB máximas (p=0,0001) y el IMVI (p=0,03), mientras que el género (hombre) no se asoció en forma significativa (p=0,88) (Tabla 3).

Discusión

Este es el primer trabajo que demostró la asociación entre las concentraciones de TTus y el IMVI en pacientes con SCA. Esta correlación fue independiente del género y de otras variables, como la edad y los factores de riesgo coronario, a diferencia de lo observado en otras publicaciones.

Hasta el presente, no se dispone de estudios que hayan evaluado esta relación en ningún tipo de población.

En los últimos años se han publicado diversos trabajos, tales como el de McEvoy et al., demostrando que en poblaciones asintomáticas y libres de enfermedad cardiovascular, el percentil 99 de TTus podría verse modificado por diversas variables, principalmente por edad avanzada, género, hipertensión arterial, diabetes y obesidad, lo cual plantea así que no existiría un “único valor de corte” para la TTus2. A su vez, en estudios posteriores se identificaron diferencias importantes según el género del paciente, observándose que el valor del percentil 99 es 2 veces mayor en hombres que en mujeres. Esta diferencia en el género también se ha observado en otros estudios clínicos1,6,7.

La tercera definición universal del infarto de miocardio reconoce que los valores de referencia de la TTus pueden ser diferente en hombres y en mujeres. Es importante destacar que, a pesar de que las guías señalan que existen diferencias entre ambos sexos en el rango de referencia para la TTus, no se han hecho recomendaciones explícitas sobre su uso debido a la falta de evidencia.

Tal es así, que se han llevado a cabo investigaciones que determinan umbrales específicos según el género para el diagnóstico de IAM8. Esto llevó a plantearse por qué las mujeres tienen concentraciones de TTus más bajas que los hombres.

A diferencia de los estudios preexistentes, en nuestro trabajo, al realizar el análisis resultante del ajuste por regresión multivariada, observamos que la asociación con el género fue significativa en el análisis univariado, pero no lo fue cuando se ajustó por el IMVI. Por ello, los resultados obtenidos en nuestro trabajo evidencian que las concentraciones de TTus dependerían de la masa ventricular y no del género del paciente, hallazgo que puede significar el inicio de investigaciones que diluciden finalmente si debemos considerar un percentil 99 único.

Otro dato importante a resaltar es que en el estudio que hemos llevado a cabo también se observó que existe una asociación independiente entre la concentración de TTus y el antecedente de SCA. Dicha asociación se podría atribuir a los factores fisiopatológicos que determinan una mayor resistencia a la isquemia por oclusión coronaria promovidos por mecanismos como el del preacondicionamiento o el de generación de circulación colateral. Existen estudios en los cuales se observó que el tamaño del IAM era menor en los corazones preacondicionados, es decir en aquellos que han sufrido períodos breves de oclusión reperfusión previas9.

A su vez, en 1997, un estudio argentino comparó los IAM que presentaron angina 24 hs previas al dolor precordial de ingreso con aquellos IAM sin episodios anginosos previos, observándose que el primer grupo de pacientes presentó valores de CPK menores de manera estadísticamente significativa, atribuyendo al preacondicionamiento isquémico como el mecanismo responsable de este hallazgo10.

Como conclusión, el presente es el primer estudio que analizó la asociación entre las concentraciones de TTus y la masa ventricular izquierda en SCA, relación que resultó ser independiente de la edad y del género del paciente. Como se ha descripto en las recientes publicaciones internacionales en poblaciones sin enfermedad cardiovascular demostrada, es posible que los valores de estos marcadores de alta sensibilidad puedan tener diferentes percentilos 99 o que este valor deba ajustarse a otra variable.

Es por esto que el presente análisis se comporta como un generador de hipótesis de investigación, cuyo objetivo sería el de evaluar la relación entre el percentil 99 de grandes poblaciones normales y la masa ventricular izquierda.

De confirmarse estos hallazgos, el ajuste de los valores de TTus cobraría una singular relevancia tanto a nivel epidemiológico como en la práctica clínica, ya que es a partir de este percentil 99 donde se define el diagnóstico de IAM.

Limitaciones

Nuestros resultados han surgido de un análisis restrospectivo de una base de datos que fue construida con la inclusión consecutiva de pacientes, preservando su representatividad interna, aunque probablemente no incluye potenciales confundidores que podrían afectar el resultado de las asociaciones.

En segundo lugar, estos resultados se desprenden de un registro de un centro asistencial de la comunidad, lo que no permite hacer una inferencia al universo del mundo real.

Por otro lado, el estudio ecocardiográfico, si bien fue realizado en condiciones ciegas al resultado de la TTus, fue realizado por un solo operador de un equipo de 3 operadores. No se realizó tampoco análisis de variabilidad intra- ni interobservador.

Conclusión

El índice de masa ventricular resultó ser una variable asociada a las concentraciones de troponina T de alta sensibilidad, independientemente de la edad y del género de los participantes.

Estos hallazgos constituyen una hipótesis relevante a confirmar en cohortes prospectivas de poblaciones normales.

1. Krintus M, Kozinski M, Boudry P, Lackner K, Lefèvre G, Lennartz L, et al. Defining normality in a European multinational cohort: Critical factors influencing the 99th percentile upper reference limit for high sensitivity cardiac troponin I Int J Cardiol 2015;187:256-63.

2. McEvoy JW, Lazo M, Chen Y, Shen L, Nambi V, Hoogeveen RC, et al. Patterns and determinants of temporal change in high-sensitivity cardiac troponin-T: TheAtherosclerosis Risk in Communities Cohort Study. Int J Cardiol 2015;187:651-7.

3. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33(20):2551-67.

4. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka PA, et al. Recommendations for Chamber Quantification: A Report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, Developed in Conjunction with the European Association of Echocardiography, a Branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr 2005;18(12):1440-63.

5. Cockroft DW and Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31-41.

6. Keller T, Zeller T, Peetz D, Tzikas S, Roth A, Czyz E, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361:868-77.

7. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, Steuer S, Stelzig C, Hartwiger S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009;361:858-67.

8. Shah AS, Griffiths M, Lee KK, McAllister DA, Hunter AL, Ferry AV, et al. High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study. BMJ 2015;350:g7873.

9. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: 1124-1136.

10. Belziti C, Nogareda G, Bahit M.C, Spinetta A, Berrocal D, Grinfeld I, et al. La angina previa limita el tamaño del IAM. Rev Arg Cardiol 1997; 65: 73-81.

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El índice de masa ventricular como determinante de la concentración de troponina T de alta sensibilidad en pacientes con síndrome coronario agudo

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