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Artículo de Revisión

Pérdida de tolerancia inmune y selección de teorías aplicables a la etiología de las úlceras aftosas recidivantes (RAU) de la mucosa oral

Zulema J Casariego

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2014;(1):0012-0022 


La mucosa oral ha desarrollado un sistema inmune, único y distinto, desde los primeros pasos de vida extrauterina, el cual se encontrará inmerso en un entorno nuevo y cambiante. En ese momento, se produce en el timo la deleción de células T reactivas y se crean células nuevas, llamadas células tolerogénicas. Con el fin de evitar la autoinmunidad y la inflamación crónica, moléculas coestimuladoras, interleuquinas, factores transformantes y células dendríticas aparecen como factores auxiliares. Actualmente se reconoce la cavidad oral como una región de tolerancia inmunológica.
Existen muchas definiciones de pérdida de tolerancia inmune, las cuales son consultadas en esta presentación. Han sido seleccionadas las más relevantes con el fin de asociar y explicar los tres problemas cruciales del proceso patológico denominado úlceras aftosas recidivantes. Esos problemas son: dolor, vulnerabilidad y recurrencia. Se considera la pérdida de tolerancia inmune como condicionante del terreno en el cual se desarrollan las úlceras aftosas recidivantes.


Palabras clave: tolerancia inmune, entorno, pérdida de tolerancia inmune, vulnerabilidad, recurrencia,

Oral mucous membrane have developed a unique and distinct immune system from the very steps of extrauterine life, which will be deep immersed in a new and changing environment. At that moment deletion of auto reactive T cells clones was performed in thymus and, new cells, named tolerogenic cells, were created in order to avoid autoimmunity and chronic inflammations. Co-stimulating molecules, interleukins, transforming factors and dendritic cells are collaborating factor markers. Actually, the oral cavity is recognized as an immune tolerance region.
There are many definitions of “lost of immune tolerance”, which are consulted in this presentation. The most relevant were selected in order to associate and to explain the three crucial problems of this serious pathologic process named recurrent afthous ulcers. This problems are: pain, vulnerability and recurrence. Its is considered that the lost of immune tolerance is the condition under the recurrence afthous ulcers are developing.


Keywords: immune tolerance, environment, lost of immune tolerance-vulnerability-recurrence-,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Asociación Argentina de Alergia e Inmunología Clínica. Para solicitudes de reimpresión a Archivos de Alergia e Inmunología Clínica hacer click aquí.

Recibido | Aceptado | Publicado

 

Introducción

 

Se presenta una entidad de la mucosa bucal, conocida como úlceras aftosas recidivantes (RAU), de etiología desconocida. De baja incidencia y prevalencia en la población mundial, cursa con signos y síntomas de inflamación, los cuales se tornan severos y tórpidos. Las lesiones provocan pérdidas de sustancia crateriformes rodeada de una zona inflamatoria intensa.1-3

Evoluciona siguiendo un patrón de inflamación, lesión y reparación.

Ya en el siglo primero de nuestra era, las úlceras aftosas con carácter recidivante fueron asociadas a los signos cardinales de Celsius, de la inflamación. Unos mil años después, en 1975, se las incluye en la famosa publicación The healing hand: man and the wound in the Ancient World.4

A través del tiempo, el mundo médico ha buscado la causa del problemático proceso y cómo restaurar el tejido dañado a la normalidad. El campo de la inflamación en la Patología es, entre todos los temas, uno de los la más activos, uno de los más investigados y cuya evolución se corresponde con la Inmunología. Dentro de esta ciencia existen actualmente dos temas cruciales: tolerancia inmune y pérdida de tolerancia.

Paralelamente, la Biología Molecular enriquece esos contenidos juntamente con una nueva disciplina, la Psiconeuroinmunoendocrinología.5

El objetivo de esta presentación es considerar la pérdida de tolerancia inmune como proceso que condiciona el desarrollo de las úlceras aftosas recidivantes, consultando las diversas teorías que mejor pudieran explicar su etiología.

 

1. Características de las úlceras aftosas recidivantes

 

Desde hace varias décadas, numerosos autores han publicado sus experiencias clínicas y epidemiológicas.6-8 Se ha asociado a las RAU con la enfermedad de Behçet (EB). Sin embargo, este síndrome posee parámetros estrictos, según los Criterios del Grupo Internacional de Estudio (ISG) para el diagnóstico de enfermedad de Behçet. Se deben cumplir con dos de los siguientes criterios: existencia de úlceras genitales, oculares, cutáneas y bucales, simultáneamente con prueba de lesión patológica. Esos criterios no coinciden con la definición de RAU.

Estas úlceras constituyen un modelo peculiar, particular y discrepante de úlceras orales.

Se manifiestan como un desorden que afecta casi exclusivamente a la mucosa bucal. En pacientes con severa inmunodepresión se han comunicado casos de lesiones semejantes en mucosa esofágica y gástrica.

Existen datos epidemiológicos de varios países, destacando la prevalencia de las úlceras orales: Irán, con una población de n=3.051 y úlceras orales (UO) de 96,1%; Italia, n=122 y UO 98,4%; Israel, n=34 y UO 100%; y Turquía, n=66 y UO 100%.9

Devienen en úlceras mayores que, según la literatura internacional, se las conocen como aftas de Sutton, úlceras aftosas recurrentes (RAU), estomatitis aftosa recidivante (EAR) y estomatitis de origen desconocido (NOS). Se localizan en la mucosa oral con una prevalencia estimada entre 5% al 25% entre todas las úlceras bucales que brotan en la población mundial. La edad varía desde la adolescencia hasta los 40 años (lo cual no invalida su incidencia en niños y mayores de 50, siendo rara en gerontes). Predomina el sexo femenino. De un tamaño de más de 10 mn de diámetro aproximadamente, son úlceras profundas, que acusan dolor de moderado a intenso y, en ocasiones, de forma grave desmesurada. Pueden autolimitarse entre 10 y 30 días, dejando una cicatriz en los tejidos que han comprometido o, algunas de ellas, pueden no haber terminado de cerrar cuando aparecen otras nuevas, sin que el paciente presente algún período de descanso. En otros casos la pausa puede durar algunos meses.

Existen publicaciones que mencionan varias causas que originan a las RAU tanto de orden local como sistémico. Dentro del primero se han mencionado elementos microbiológicos, traumáticos, hábitos y productos químicos, entre otros. Entre los sistémicos figuran los hereditarios, hormonales, deficiencias vitamínicas, enfermedades hematológicas (especialmente la neutropenia), enfermedades autoinmunes, renales, trastornos endocrino-metabólicos, gastrointestinales, inmunodeficiencias, etc. Se debe enfatizar el hecho de que, en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana adquirida, la prevalencia es elevada.10

Las alteraciones histológicas e inmunohistoquímicas pueden explicar la fisiopatogenia de las RAU. El cuadro histológico observado en distintos momentos de su evolución muestra diferentes aspectos: una inflamación inespecífica inicial es seguida por una zona ulcerada de necrosis central, rodeada de un infiltrado denso de neutrófilos y más tarde de linfocitos. Puede observarse, en ciertos casos, incluida parcialmente en la lesión, una glándula salival menor con degeneración fibrosa.11

A través de estudios inmunohistoquímicos se han observado células endoteliales activadas y un infiltrado denso perivascular de leucocitos. Las moléculas de adhesión ICAM-1 (CD-54) se marcan intensamente en la pared de los neutrófilos y las CD62E y CD31 en los endotelios vasculares (con el fin de favorecer el tránsito de los leucocitos desde el lúmen de los vasos a los tejidos). Las células endoteliales como productoras de moléculas de adhesión se observan hiperactivadas, así como las citoquinas proinflamatorias. Los linfocitos T (CD45RO) y las células agresoras natural killer (NK) se distinguen en la zona perivascular, en períodos más avanzados, tanto más abundantes cuanto las aftas son de mayor tamaño.12-14 Las glucoproteínas laminina y fibronectina, características de las diferentes matrices extracelulares (MEC), se encuentran también altamente expresadas en el tejido perilesional.15,16 Se destaca el rol de los mastocitos en período de desgranulación de mediadores químicos, triptasa y heparina, efectores críticos en la inflamación y liberación de interleuquina-1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), entre otros. Se los observa activos en el seno del conectivo subyacente.17

La participación decisiva de los linfocitos T en ulceraciones aftosas ha ocupado varias publicaciones.18,19 La presencia de natural killers presenta distintas posiciones debido a su controvertida presencia en sangre periférica y tejido lesional.20 Pareciera que las NK no presentan niveles alterados en la sangre periférica de pacientes con RAU, según Peterson et al.,21 pero sí in situ.22 El cuadro descripto muestra una fisiopatogenia con todas las características de vasculitis leucocitoclásticas. Cronológicamente se continúa una vasculitis linfocitoclástica (similar a las vasculitis de piel).23-25

Es conocida la relevancia de la multitud de genes y moléculas que han sido estudiadas en modelos experimentales. Se ha encontrado una investigación modelo sobre lenguas de sapos, para observar los acontecimientos celulares y vasculares que tenían lugar, con el fin de asociarlos a la fisiopatogenia de las RAU.26

La fisiopatiogenia destaca, en la vasculitis leucocitoclástica, la importancia de los neutrófilos y el rol preponderante de la moléculas de adhesión ubicadas en las paredes de los vasos, en los endotelios y de los leucocitos, en los procesos de adhesión y migración. Los macrófagos, distribuidos ampliamente en la mucosa bucal, intervienen además en el envío y transmisión de señales, las cuales provocarán en el tejido afectado la destrucción por necrosis, a la autoinmunidad, a la anergia o bien a la apoptosis.27 ¿Porqué suceden estos cambios? Se podría inferir que estos acontecimientos podrían ser ocasionados por una pérdida de tolerancia inmune y con presencia de cofactores infecciosos, hormonales, genéticos, traumáticos, u otros.

 

1.1. Definiciones de tolerancia inmunológica

El lector se encuentra con diferentes acepciones: tolerancia .inmune, tolerancia inmunológica y tolerancia inmunológica oral.

“Se conoce a la tolerancia inmunológica como la capacidad de bloquear la respuesta frente a un antígeno (Ag) específico”.28

“La tolerancia es un estado adquirido (aprendido), no innato, que se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros, cuando no hay señal coestimuladora, y que requiere que el Ag persista para que dicho estado permanezca”.29 Se ha afirmado que el estado de tolerancia es una situación de bonanza, de salud, de homeostasis, y que agente infecciosos ocultos aprovechan las condiciones de tolerancia para sobrevivir y replicarse dentro del hospedador por largos períodos de tiempo. En estos casos se pueden desencadenar fenómenos de autoinmunidad, enfermedades alérgicas u otras enfermedades inflamatorias crónicas.30

Una característica fundamental del sistema inmune es la de no reaccionar frente a los componentes propios del individuo, aun cuando posee la cualidad de responder frente a cualquier Ag extraño. El organismo reconoce como propios todos los Ag que se encuentran presentes en el desarrollo prenatal.31,32

 

1.2. Célula T

Debido a que la célula T es la célula más representativa del sistema inmune, varios autores han coincidido en otorgarle el principal rol al linfocito T activado. Su participación es importante debido a su capacidad de segregar citoquinas proinflamatorias, especialmente la interleuquina 2 (IL-2), bajo cuyo efecto sufre una proliferación numérica exponencial denominada “expansión clonal”, la cual es fundamental para la memoria inmunitaria. Los linfocitos T autoreactivos provocan generalmente la lisis celular.(33) por otra parte, puede suceder que dosis altas de antígenos orales puedan ser presentados por vía sistémica, y que induzcan una baja respuesta inductora, de anergia o de supresión de los clones de células T H1 (34)

 

1.3. Tolerancia central y tolerancia periférica

Los linfocitos que expresan receptores (CRS), que son altamente reactivos con sus propios péptidos en combinación con moléculas de MC autólogas, devienen en apoptosis. Estas citoquinas activan el estroma proveyendo la inducción de la apoptosis de timocitos.

La adquisición de tolerancia se realiza a nivel central en el timo. (Recuérdese que el objetivo y quizá la única función del timo es producir linfocitos T. Estos, inmaduros y pequeños, se aglomeran en la corteza de la glándula en una malla de células epiteliales que expresan CHM I y II).35,36

Muy pocos linfocitos T sobreviven a la selección en el timo y más del 95% muere diariamente in situ Esta deleción de clones de células T, tanto centrales como periféricas, no los elimina totalmente, ya que se reduciría a cero el número disponible para responder a los antígenos extraños. Aquellos seleccionados pasan a los órganos linfoides periféricos y a la circulación. Expresan receptores (TCRN) de moléculas alfa y beta y presentan reacción y especificidad máximas para reconocer una infinita variedad de péptidos extraños. Siempre se encuentran en los tejidos periféricos unidos a moléculas del CHM. Si bien esta exportación de algo más de 1% diario de linfocitos T sucede en épocas tempranas de la vida, hasta la pubertad, a través de sus receptores de membrana (TCR), los linfocitos T sobrevivientes reconocerán y se unirán a los complejos formados por los péptidos derivados de antígenos y las moléculas del CHM (complejo de histocompatibilidad mayor). Ellas son las que proveerán la capacidad de reaccionar ante materiales o sustancias alogénicas, ante células infectadas o son reexpuestas a antígenos. Se distinguen por su isoforma CD445RO y altos niveles de CD44 (señales de adhesión y activación de células).37-39

 

1.4. Células T reguladoras (Treg)

Estas células son trascendentes en el desarrollo de la tolerancia inmunológica. A partir de numerosas investigaciones se arribó al concepto de la existencia de un mecanismo único de autotolerancia representado por la generación de linfocitos T llamados reguladores o Treg, los cuales expresan el factor de transcripción Foxp3 CD25, y también son antígeno-específicos como los linfocitos T reactivos. Es que pertenecen a un grupo o subclase de células TCD4+ o ,linfocitos T helper o ayudadores, y por ello poseen el marcado típico de superficie, con capacidad inmunorreguladora. Controlan de esta forma la tolerancia periférica. En sus membranas se encuentran, además del factor de transcripción Foxp3, el receptor para la IL-2, la expresión de una o más moléculas antiinflamatorias, especialmente IL-10 y/o receptores que inhiben antígenos y anticuerpos.40 Su importancia estriba en que, de este modo, pueden disminuir el daño tisular que se genera por la respuesta T autorreactiva. Se las conoce por CD4+CD25.41

Aquellas células regulatorias originadas durante el desarrollo del timo se llaman naturales (nTreg). Aparecen a comienzos de la circulación fetal y son las que mantienen la tolerancia embrionaria.

En el adulto, su frecuencia es mayor en los nódulos linfáticos del colon (40%) que en los mesentéricos (8%) y que en los nódulos linfáticos periféricos (4%).42

Las células Treg presentan otras variedades, entre las que se distinguen las Treg-p, periféricas, las iTreg o inducibles y las sTreg o secretorias. Además se reconocen otros dos tipos de células Treg: las de doble receptor CD4+. Estas presentan en su membrana moléculas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) y son IL-10+.46

Recientemente se ha demostrado que las células Treg Foxp3+ producen IL-35, una citoquina supresora (de la familia de IL-12) que reduce la tolerancia, tanto in vivo como in vitro.47-49

Está establecido además que la molécula Foxp3 le brinda a las células Treg la capacidad de controlar el desarrollo de un tipo de células dendríticas, las CDs tolerogénicas. Sin embargo, Farquhar C et al. opinan que la tolerogenicidad no es una propiedad importante ni absoluta de las células dendríticas.50

Dentro del funcionamiento de las células Treg, en su mecanismo de tolerancia existe su capacidad de supresión, por lo cual, se atribuye a las células Treg CD4+, CD25+, Foxp3+, inhibir el desarrollo de enfermedades autoinmunes y suprimir la activación de células T in vitro e in vivo, manteniendo de esta forma la homeostasis.51-53

 

1.5. El factor TGF-beta

Es una proteína multifuncional, perteneciente a la superfamilia de factores de crecimiento transformante beta de las citoquinas. Es una proteína de secreción que aparece en casi todos los tipos de células. En ellas, lleva a cabo diversas funciones: (1) el control del crecimiento, de la proliferación celular, (2) procesos de diferenciación y apoptosis. (3) desregular a las células T, a los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, (4) estimular la síntesis de la matriz proteica y la angiogénesis, (5) favorecer la cicatrización de las heridas y la reparación de tejidos debido a su abundante presencia en las plaquetas sanguíneas (sus isoformas TGF-beta 1 y beta 3 se encuentran en epidermis). Posee además habilidad para reclutar células inflamatorias y fibroblastos generadores de síntesis de matriz.54

Esta citoquina es tan importante que, además, puede condicionar a las células T para que se conviertan en células supresoras. Como mediador de supresión se suma la acción de la IL-10. Algunas células Treg liberan este factor (TGF-beta 1) con el propósito de inhibir la acción de los linfocitos CD8 (citotóxicos), al INF-alfa, al TNF-alfa y a varias interleuquinas y, especialmente, para disminuir la expresión de receptor de la IL-2.55-57

 

1.6. Citoquinas e interleuquinas relacionadas con tolerancia: roles de las IL-2 e IL-10

Casi todas las células son fuente, o productoras de IL-2; las células target son los linfocitos T, monocitos y macrófagos activados. Se encarga de la proliferación y del crecimiento de las células B y NK y eleva la actividad fagocítica y citotóxica de los macrófagos.58,59

La IL-10, posee el receptor IL-10R, y es elaborada por monocitos/macrófagos y mastocitos especialmente. Sus células target son los linfocitos T, B y NK. Inhiben la producción de citoquinas antígeno clase II y la expresión de las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2. También inhibe la diferenciación de las células T en Th1, y activa la diferenciación y activación de las NK.60

Se ha descripto la deficiencia de IL-10 como causante de la enfermedad inmune a nivel intestinal, extensiva también a la inmunidad de las mucosas en general, pulmones, piel e hígado. Asimismo se enfatiza el significado de la IL-10 en su capacidad de controlar la respuesta inmune y prevenir la expresión de una inflamación excesiva y riesgosa; para este fin puede inhibir la producción de citoquinas y quimioquinas.61-66

 

1.7. Moléculas coestimuladoras

Las familias de moléculas coestimuladoras, con receptores de CD28, CD40, CD86, CD80, CD83, CD152 y CD154, son las más estudiadas .

El bloqueo de estas moléculas coestimuladoras, específicamente la CD86 (B7-2), aumenta significativamente la severidad de la lesión, mientras que el bloqueo de la molécula B7-1 está asociado con el aumento de la cantidad de IFN-gamma e IL-4. Ambas isoformas de la CD80 activan no solamente los linfocitos T sino también los B y las CDs. Las moléculas coestimuladoras pueden facilitar la migración de células inmunes, y poseen un posible rol en la adhesión celular.67,68


2. Células dendríticas (CDs): características, clasificación, funciones, interrelación con Treg

 

Como ya se conoce, las CDs son una subpoblación altamente especializada. Son células profesionales conocidas como células centinelas del sistema inmune. Recordemos que la mayoría de las CDs están en estado inmaduro y sondean constantemente el ambiente, para captar antígenos. Al estar cargadas con receptores para patógenos (PAMP), receptores like-toll (TLR) y lectinas, cuando reconocen la “señal de peligro” migran hacia los nódulos linfáticos, ricos en células. Allí pierden su capacidad de captación de antígenos, adquieren moléculas coestimuladoras y producen citoquinas polarizantes de células T. Las activan e instruyen para que inicien la respuesta inmune activa.69

Pareciera ser que las CDs reconocen las señales de peligro a través del factor nuclear kappa-beta (NF-kB) y el factor responsable del interferón (IRF).70

En la tolerancia oral, las células Treg CD4+CCD25+ Foxp-3, están relacionadas con los fenotipos de las células dendríticas CD11c+, CD11b+, con origen en las placas de Peyer y, con las CD25+IL-10+ INFgamma+, provenientes de la mucosa oral.71,72

En el Sexto Simposio Internacional sobre Célula Dendrítica, en Australia, se estableció, entre otras conclusiones, que las células de Langerhans (CL) y la variedad de células dendríticas plamacitoides (CDP) son las principales células presentadoras de antígenos (CPA) de los epitelios planos estratificados y, por ende, típicas de la mucosa oral.76-80

Existen además las células dendríticas inmaduras (iCDs), las cuales residen en casi todos los tejidos y expresan niveles bajos de moléculas de CMH, pequeña cantidad de moléculas coestimuladoras. Expresan Ag CD3.81

Habiendo revisado brevemente los elementos inmunológicos que juegan un rol preponderante en los procesos de inflamación y de tolerancia , se considera necesario consultar algunas teorías sobre la pérdida de la tolerancia inmunológica que pudiesen conducir al objetivo de este trabajo.

 

3. Teorías sobre Pérdida de Tolerancia inmune

 

3.1. Predisposición genética

Es causada por disparadores comunes o determinados por un estado inflamatorio secundario al tratamiento de una condición inflamatoria primaria.82 Estos desórdenes son causados por una predisposición genética a una disfunción primaria del sistema inmune innato, sin evidencia de la desregulación inmune.


3.2. Teoría epigenética

Hace ya más de 15 años que, a nivel internacional, una nueva corriente de destacado acervo científico enfatiza la relación complicada de estresores externos, lo que lleva a la activación del eje hipófisis-hipotálamo-suprarrenal (HHS) que modifica el sistema inmune.

Los especialistas en esta materia hablan del “modelo Nemeroff”, del “fenotipo hiper reactivo vulnerable” y de la “carga alostática”.84,85

El tema del “fenotipo vulnerable” sostiene que, debido a traumas o eventos estresantes cotidianos, se conduce a ese fenotipo, el cual cambia paulatinamente conductas, nacen sentimientos de depresión, ansiedad o excitabilidad y responde a la vez con un factor de secreción de corticotrofina alto, pérdida del ciclo circadiano del cortisol, respuesta anormal del test de la dexametasona, respuesta alterada de ACTH ante la corticotrofina, hipertrofia de las glándulas suprarrenales, respuesta retardada de la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, y actividad elevada de citoquinas proinflamatorias.86,87

 

3.3. La hipótesis de higiene

Sostiene que el aumento de la prevalencia de desórdenes como el de alergia y otras enfermedades autoinmunes, podría deberse a la falta de exposición a patógenos, dando origen a que el sistema inmune cambie el balance entre Th1 y Th2.

Afirman los autores que la disrupción del cross-talk entre humanos y los numerosos microorganismos habitantes, produciría la pérdida de tolerancia inmune, y podría ser uno de los factores que llevan al desarrollo de un estado de enfermedad.88-91

 

3.4. Microbiota

La mucosa intestinal es la interfase de contacto entre el medio externo y el interno. Con el fin de encontrar a los disparadores más comunes causantes de desórdenes autoinmunes y/o desórdenes autoinflamatorios, algunos autores pensaron en la importancia del rol que desempeña la microbiota indígena del intestino.

En el intestino delgado existe una importante interacción con clones de LT de la mucosas y de las estructuras linfáticas del tejido linfático asociado al intestino (GALT).

Los mecanismos que determinan cuál de los linfocitos T, Th1, Th2 o Treg, va a actuar en determinada circunstancia, depende del perfil de las citoquinas del microambiente luminal-mucoso y de la flora bacteriana.

Los defectos observados en la inmunidad celular estarían influenciando por la microbiota indígena del intestino hacia la mucosa oral a traves de la IL-12.92-95

 

3.5. Síndrome de sensibilidad química múltiple o enfermedad ecológica

La pérdida de tolerancia inducida por agentes tóxicos es la teoría más reciente en este contexto.

Se trata de un proceso en dos fases, la inicial, de pérdida de tolerancia causada por la exposición química a ciertas sustancias y la subsiguiente, de respuestas desproporcionadamente elevadas a otras sustancias. Los conceptos iniciales fueron desarrollados en el año 1950 por el alergista Theron G Randolph, quien con otros colegas establecieron una teoría sobre “la existencia de un conjunto de reacciones alérgicas enmascaradas, de mala adaptación, implicadas en individuos con múltiples síntomas, atribuidos a factores del ambiente”.96-102

 

3.6. Proteínas proteolipídicas: estrés crónico y plasticidad neuronal

“La exposición crónica al estrés puede afectar severamente el funcionamiento del sistema nervioso confiriendo, además, susceptibilidad a enfermedades psiquiátricas, tales como la depresión”. Según estos autores “la expresión de la glicoproteína de membrana (M6a) en el hipocampo se encuentra modulada por la exposición al estrés crónico y el tratamiento con antidepresivos.

“M6a pertenece a la familia de las proteínas proteolipídicas (PLPs) la cual juega un rol clave en la extensión de las neuritas y en la formación de filopodios /espinas, pudiendo estar involucrada en el establecimiento de la sinapsis”

Los resultados descriptos por la autora en la presentación de su tesis de doctorado sugieren que la disminución en la expresión de M6a y M6b podría ser, en parte, responsable de las alteraciones estructurales encontradas en el hipocampo en animales sometidos a estrés crónico. Las proteínas proteolipídicas deberían ser consideradas en enfermedades relacionadas co el estrés, como la depresión”. Estos estudios han sido dirigidos y se continúan en nuestro país.102

 

3.7. Cortisol - factor neurotrópico derivado del cerebro

“Los niveles de ciertas proteínas podrían servir para diagnosticar la depresión”. En 2006 Sabine Bahn halló diferencias bioquímicas semejantes del biomarcador cortisol (la hormona del estrés) y del factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre, de pacientes con depresión y esquizofrenia.

La secreción del cortisol está determinada por el índice de secreción de ACTH. El descenso del cortisol plasmático, libre no unido a proteínas, produce un aumento de la secreción de ACTH y, un ascenso, inhibe dicha secreción.

En condiciones normales, la secreción de ACTH se produce de forma rítimica, sincronizada con el ritmo sueño-vigilia, de modo que es máxima por la mañana y mínima a medianoche. A esta variación se la conoce con el nombre de ritmo circadiano y nos permite mantener un grado de actividad alto durante el día en contraste con el período nocturno. De tal forma que se puede controlar sus niveles, midiendo el cortisol, tanto en saliva, en los tres momentos del día, en la sangre y en la orina, como cortisol libre.

Bajo condiciones específicas se ha registrado que los glucocorticoides suprimen: inmunoglobulinas, prostaglandinas, leucotrienos, histamina y citoquinas proinflamatorias, la producción de superóxidos por neutrófilos, la función de los macrófagos, mitógenos y linfocitos productores de antígenos, la proliferación y diferenciación de las células natutal killers y la migración y activación de leucocitos. O sea, son los antiinflamatorios más efectivos. Sin embargo, en ciertas circunstancias, pueden también inducir secreción y potenciación de las acciones de las citoquinas, aumento de TNF-alfa, IL-1 beta, e IFN-gamma, esto es, lo contrario.103-110

 

3.8. Interrelación entre los sistemas de regulación: el estrés y la pérdida de tolerancia inmune

Se han publicado diferentes definiciones de estrés y resulta difícil elegir cuál es la más precisa. Dentro de las que figuran en la literatura consultada se ha seleccionado aquella que expresa que es una constelación de eventos que consisten en estímulos (estresores) que precipitan una reacción en el cerebro. Según este autor existe una interrelación entre el estrés y los procesos inmunológicos que tienen lugar en el individuo; la respuesta al estrés fisiológico es el determinante crítico de sus efectos en la función inmune y en la salud.11 El estresor en sí es agudo o crónico, mientras que la percepción y el procesamiento por el cerebro determinarían la duración y la magnitud de la respuesta. La extensión y la eficiencia con que el organismo retorna al estado de mantenimiento de salud estable, después de haber sido afectado por el estrés, depende de la resiliencia. Esta se define como “la capacidad de la interacción de los sistemas psicológico y fisiológico de recuperar sus condiciones requeridas”. Desde hace mucho tiempo que se sospecha que el estrés juega un rol en la etiología de muchas enfermedades y numerosos estudios han demostrado que puede ser inmunosupresivo, inmunorreactivo o inmunomodulador. El estrés agudo o euestrés, se caracteriza por su corta duración, rápida respuesta la presencia del estresor, y termina en cuanto cesa su acción. Mientras que el estrés crónico es más importante, ya que la respuesta persiste a pesar que el estresor ha cesado en su acción o se activa repetidamente. La respuesta corta de fiht-or-flight es una de las maneras naturales del mecanismo de defensa, el cual permite sobrevivir al sistema cardiovascular y al músculo-esquelético.112-115

Los mayores mediadores neurológicos de estrés son la norepinefrina y la epinefrina, liberados por el sistema nervioso simpático. Se registran aumentados inmediatamente después del estrés agudo de corta duración juntamente con los receptores sensores del oxígeno (ROS) y el óxido nítrico (ON), los antioxidantes endógenos, la melatonina, el ácido úrico, las vitaminas, histamina, bradiquinina y, especialmente, los corticoides.116

Las concentraciones sistémicas de cortisol y adrenalina producidos por la glándula suprarrenal a través de la regulación del factor liberador de corticotrofina (CRF) y de la hormona adenocorticotrofina (ACTH), influyen directamente sobre las funciones inmunes a través de los neurotransmisores y de los neuropéptidos. ya que interaccionan con los linfocitos B, con las células dendríticas y con los macrófagos.

Dos citoquinas proinflamatorias, el TNF-alfa y las IL-1 beta e IL-6 modulan funciones nerviosas en los tejidos inflamados”.118,119

Se analiza el reporte sobre los esteroides sexuales y las hormonas tiroideas, las cuales juntamente con el resto de las hormonas, las citoquinas y los factores de crecimiento, actuarían sobre los receptores de la membranas celulares mucosas, asociados al estado de estrés. El autor agrega que el eje CRH-ACTH –cortisol representa el rol central en la respuesta al estrés. Caprarulo H.120

 

3.9. Óxido nítrico (ON) y el ataque a la membrana celular (MAC)

La Escuela de Biociencias moleculares de la Universidad de Washington en USA, en el año 1907, publicó un trabajo sobre el óxido nítrico (ON) como responsable de enfermedades crónicas.121 Enumera 13 estresores cuyos eventos producirían la elevación de los niveles ON. Se preguntan los autores cómo, en tan poco tiempo, el Óxido Nítrico puede conducir a tales enfermedades crónicas. Una de las respuestas manifiesta que, presumiblemente, se inicia un ciclo vicioso bioquímico, llamado “ciclo NO/ONDO”, el cual está basado en las estructuras del ON y su producto oxidante, el peróxido-nitrito. Éste tiene la propiedad de estimular al factor nuclear NF-kappa-beta , el cual a su vez incrementa la producción de la óxido nítrico sintetasa (INOS). Este ciclo además hiper acciona el estrés oxidativo, a cinco citoquinas inflamatorias (IL-1beta, IL_6, IL-8, TNF-alfa e IFN-gamma) más las tres formas diferentes de las óxido nitro sintetasas (iNOS, nNOS y eNOS).122,123

 

4. Injuria por reperfusión

 

Cualquier tejido u órgano privado de flujo sanguíneo está sujeto a los eventos relatados como “injuria por reperfusión”.

Se trata de una situación paradójica, pues la reoxigenación, la cual es esencial para la sobrevida de los tejidos, puede provocarles más daño. Este efecto se entiende porque junto con la restauración del flujo sanguíneo se produce la activación de una respuesta inflamatoria directa, extendiendo el grado de injuria en la zona reperfusionada. Se ha publicado que se produce la activación de la cascada del complemento (lisis), aumento de las moléculas de adhesión y gran infiltración de células, especialmente neutrófilos, en las áreas previamente hipóxicas o isquémicas.124,125

 

Discusión

 

Se ha incluido en este trabajo la descripción de las úlceras aftosas recidivantes o RAU, mención de su fisiopatogenia, significado de la tolerancia inmunológica y los conceptos de varias teorías que explican la pérdida de la misma. De la observación clínica, signos y síntomas, interrogatorios biopsias, diversos tratamientos y seguimiento de más de cuatrocientos pacientes inmuno competentes y VIH reactivos, se destaca:

1. El relato, por parte de todos los pacientes, de estados de angustia, depresión, irritabilidad, problemas de trabajo, de hábitat, de interrelación con familiares, desocupación, duelo, cohabitación con enfermos terminales, separación de pareja, anulación de matrimonios, hijos gravemente enfermos o padres ha sido parte de la confección de la historia clínica. Los expertos sobre el tema involucran a esos estados como manifestaciones de “depresión”.

2. Se ha constatado estadísticamente que el dolor, la recurrencia y la cronicidad por brotes son estadísticamente significativos (p=0,001). De igual manera, el dosaje de cortisol en saliva en tres tiempos (mañana, tras mediodía y noche) ha resultado estadísticamente significativo, con respecto al aumento del mismo, especialmente, en la segunda medición (coincidiendo con las teorías 3.2, 3.6, 3.7). (Estas pruebas se han realizado en 30 pacientes con RAU en estado agudo, como parte de un trabajo experimental no publicado aún ya que se piensa aumentar la población).

3. Que las RAU hacen eclosión en “el fenotipo vulnerable” (entendiendo por vulnerable a aquel individuo sensible, frágil, delicado, expugnable, atacable, desprotegido o indefenso a los problemas íntimos y del entorno) que sujeto a un entorno estresante continuo es un blanco posible de desarrollar RAU (coincidente con la teoría 3.2)

4. Considerada la mucosa bucal en estado normal (sin enfermedad y en homeostasis) como una zona de tolerancia inmune, se puede también definir, en este caso, una condición o estado en donde se es permitida la presencia de los microorganismos cohabitantes de la placa bacteriana, de alimentos, de sustancias que se utilizan para la higiene dental, de materiales extraños utilizados en odontología reparadora, de numerosos fluidos y del contacto con superficies de piel, manos y labios. Esos microorganismos se distribuyen en las zonas blandas de la mucosa, sobre las paredes de las pieza dentarias en la conocida “placa dental” y en el surco supra- y subgingival, en el dorso lengua y en las criptas amigdalinas preferentemente. A esta flora bucal, a predominio anaerobia, se la podría considerar como una verdadera microbiota oral.

Recordar que las zonas queratinizadas de la mucosa bucal (dorso de lengua y rebordes alveolares) poseen una cierta defensa mecánica debido a su estructura histológica y química. La mucosa más vulnerable es la que tapiza el vientre, base y bordes de lengua, el piso de boca, la cara interna de labios y mucosa yugal, y son donde, justamente, se asientan las RAU.

El tema de inflamación ha pasado a ser de suma importancia en numerosos protocolos de investigación y últimamente se está trabajando sobre el tema de la inflamación como consecuencia de depresión.126-128 De las tres características fundamentales mencionadas, el dolor, se esclarece por la presencia de las prostaglandinas, ácido araquidónico, co-enzimas ciclooxigenasas COX-1 y COX2, producción de bradiquinina, e inducción de las citoquinas proinflamatorias ya mencionadas en el proceso inflamatorio.

La vulnerabilidad nos recuerda al “modelo Nemeroff o fenotipo hiperreactivo y vulnerable del cual nos habla la teoría epigenética y que coincide con las observaciones clínicas observadas en nuestros pacientes y los datos elevados de cortisol en saliva fortalecen esta posición..

.La RECURRENCIA podría ser estudiada de acuerdo a los conceptos que contiene la teoría de “injuria por perfusión”. Esta investigación no ha sido aún realizada , considerando que podrían iniciarse por medio de estudios de diagnóstico por imágenes altamente especializados, investigando el estado de los vasos los capilares en las zonas donde se localizan estas úlceras, signos de hipoxia, antes, y durante los tiempos de pausa por ejemplo. Queda abierta esta vía de investigación para posteriores estudios. .

 

Conclusión

 

Si bien existen numerosos tratamientos locales como paliar la sintomatología de estas úlceras y acelerar la cicatrización, la terapia de fondo, naturalmente, depende del conocimiento de los factores mencionados, según esta presentación, fundamentalmente la terapéutica dirigida estado de estrés crónico. .

 

Agradecimientos

 

Se agradece a los pacientes que me han consultado y han permitido el registro de fotos, biopsias, mediciones, pruebas para investigación y largas conversaciones sobre sus estados emocionales, conscientes de que todo ello se ha utilizado con el fin de realizar los mejores tratamientos posibles

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Autores

Zulema J Casariego
Académica Nacional de Número. Doctora en Odontología, Especialista en Cirugía Máxilo-facial. Docente de Estomatología, Servicio de Infectología y Odontología, Hospital de Agudos Juan A. Fernández. CABA. Directora de la Carrera de Especialización de Estomatología Clínica, Universidad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad Católica Argentina, CABA. Exprofesora Titular de Patología y Clínica Estomatológica, Facultad de Odontología, Universidad Nacional de La Plata..

Autor correspondencia

Zulema J Casariego
Académica Nacional de Número. Doctora en Odontología, Especialista en Cirugía Máxilo-facial. Docente de Estomatología, Servicio de Infectología y Odontología, Hospital de Agudos Juan A. Fernández. CABA. Directora de la Carrera de Especialización de Estomatología Clínica, Universidad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad Católica Argentina, CABA. Exprofesora Titular de Patología y Clínica Estomatológica, Facultad de Odontología, Universidad Nacional de La Plata..

Correo electrónico: zulemacasariego@gmail.com

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Pérdida de tolerancia inmune y selección de teorías aplicables a la etiología de las úlceras aftosas recidivantes (RAU) de la mucosa oral

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica , Volumen Año 2014 Num 1

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Archivos de Alergia e Inmunología Clínica
Número 1 | Volumen 45 | Año 2014

Titulo
Pérdida de tolerancia inmune y selección de teorías aplicables a la etiología de las úlceras aftosas recidivantes (RAU) de la mucosa oral

Autores
Zulema J Casariego

Publicación
Archivos de Alergia e Inmunología Clínica

Editor
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Fecha de publicación


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