Tabla 1. Distribución de los subtipos de accidente cerebrovascular isquémico según la clasificac...

Tabla 2. Potenciales causas de infarto cerebral embólico.

Tabla 3. Criterios diagnósticos para ACV isquémico de origen incierto (ESUS).

Tabla 4. Métodos diagnósticos para ACV isquémico de origen incierto (ESUS).

 Introducción

La enfermedad cerebrovascular es la segunda causa de muerte en el mundo1 y representa la causa más frecuente de discapacidad permanente en adultos2. El accidente cerebrovascular (ACV) es una entidad heterogénea tanto en sus formas de presentación como en su etiopatogenia, y su pronóstico a corto y largo plazo varía según el subtipo. Dentro de los ACV, los isquémicos predominan sobre los hemorrágicos, clasificándose según los criterios TOAST en ACV de grandes vasos, de pequeño vaso o lacunar, criptogénicos o indeterminado, cardioembólicos y de otras causas o inusuales3 (Tabla 1).

El origen cardioembólico es la causa en 20% de los pacientes con ACV isquémico. La fibrilación auricular y el trombo intraventricular izquierdo se encuentran entre las fuentes embólicas más frecuentes. Sin embargo, en muchos pacientes el origen del trombo es incierto debido a que existen diversos orígenes embolígenos de menor riesgo, tales como la disfunción ventricular izquierda, la calcificación del anillo mitral, el foramen oval permeable, la estasis auricular izquierda con taquicardia auricular, placas carotídeas no estenosantes y ateromatosis en el cayado aórtico.

La mayoría de los ACV isquémicos no lacunares son embólicos. El émbolo que se dirige hacia el cerebro puede originarse desde las válvulas mitral o aórtica o de las cámaras cardíacas (embolismo cardíaco), desde el arco aórtico o arterias cervicales (embolismo arterial), y desde las venas (embolia paradójica).

Si bien los émbolos pueden contener una composición variada (células tumorales, fragmentos de calcio, trombo séptico, entre otras cosas) poseen un elevado porcentaje de trombo. Esta es la base fisiopatológica del término ACV tromboembólico y de su interés terapéutico.

El ACV criptogénico o indeterminado constituye alrededor del 25% del total de los ACV en diversas series4. Existen evidencias que sugieren que la mayoría de los ACV criptogénicos no lacunares son embólicos5.

Pese a la elevada frecuencia del ACV criptogénico, no se han realizado progresos en la prevención secundaria de esta entidad en los últimos años6. Si estos eventos fueran embólicos, los anticoagulantes podrían tener una eficacia mayor que los antiagregantes en la recurrencia de la isquemia cerebral.

Definición de ESUS

El término ESUS (embolic stroke of unknown source) define a los ACV isquémicos embólicos (no lacunares) sin una causa cardioembólica identificada y sin una obstrucción ateromatosa significativa de las arterias del territorio infartado6. Las causas de ESUS son variadas y se describen en la Tabla 2.

ESUS es un infarto cerebral no lacunar y de origen presuntamente embólico. No tiene origen cardioembólico conocido ni enfermedad obstructiva de gran vaso. Los exámenes requeridos para este diagnóstico están dirigidos a confirmar un infarto cerebral con características compatibles con embolia (no lacunar) por medio de una tomografía computada o resonancia magnética cerebral. Por otro lado, se deben descartar causas de cardioembolia (a través de electrocardiograma, Holter y ecocardiograma transtorácico) y obstrucción ateromatosa significativa de las arterias del territorio infartado (Tabla 3).

Diagnóstico de ESUS

Para establecer el diagnóstico de ESUS debe descartarse el origen cardioembólico de alto riesgo (p. ej.: fibrilación auricular), estenosis ateromatosas de los vasos de cuello o intracerebrales del territorio infartado y los ACV lacunares debidos a enfermedad de pequeños vasos. El enfoque diagnóstico debe excluir causas de ACV isquémico que requieran tratamiento específico, tales como la revascularización en pacientes con estenosis carotídeas sintomáticas, y la anticoagulación en pacientes con ACV isquémico y fibrilación auricular como prevención secundaria.

El enfoque gradual para el diagnóstico de ESUS es el siguiente (Tablas 3 y 4):

• Evidencia de infarto cerebral en la neuroimagen que confirma el diagnóstico de ACV isquémico y excluir el ACV lacunar basándose en la topografía del infarto.

• Excluir el origen cardioembólico de alto riesgo con electrocardiograma (ECG) y monitoreo Holter (para detectar fibrilación auricular) y con ecocardiografía (para detectar trombo intraventricular).

• A través de una imagen vascular (angiotomografía, angiorresonancia o ultrasonido) se debería excluir la ateromatosis obstructiva de vasos cervicales o intracerebrales del territorio infartado.

• Excluir otras causas poco frecuentes de ACV isquémico como las arteritis, disección arterial, síndrome de vasoconstricción cerebral.

La fibrilación auricular paroxística oculta puede ser detectada en un 10-20% de los pacientes con ACV isquémico, pero muchos de estos episodios duran segundos o pocos minutos7,8. Existe poca evidencia que ayude a definir qué duración es necesaria para incrementar el riesgo de ACV isquémico y por lo tanto requerir anticoagulación. No hay un consenso global sobre la duración del monitoreo electrocardiográfico luego del ACV isquémico para excluir la fibrilación auricular. Las recomendaciones por guías han sido escasas sobre este tema; estas recomiendan el monitoreo con Holter cardíaco por al menos 24 horas luego del ACV isquémico9,10.

Terapéutica antitrombótica en pacientes con ESUS

El estudio WARSS (Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study) incluyó pacientes con ACV isquémico reciente y aleatorizó la estrategia antitrombótica en aspirina 325 mg vs. warfarina a dosis bajas (media de Rango Internacional Normalizado [RIN] de 1,9). Para el subgrupo de pacientes con ACV criptogénico (576 pacientes, 26%), el objetivo primario, que consistía en ACV isquémico recurrente o muerte, ocurrió en un 15% del grupo warfarina vs. 16,5% del grupo aspirina durante 2 años de seguimiento (hazard ratio [HR]=0,92; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 0,6-1,4)11. De los 388 pacientes con diagnóstico de ACV criptogénico en donde la tomografía computada mostraba topografía embólica (no lacunar, cortical o cerebelosa, o infartos en diferentes territorios vasculares), el ACV isquémico recurrente o muerte en 2 años de seguimiento fue del 12% con warfarina vs. 18% con aspirina (HR=0,66; IC95%: 0,4-1,2)12. Los datos aportados por este subgrupo del WARSS apoyan la idea de que la anticoagulación podría ser más eficaz que la aspirina en pacientes con ACV isquémico criptogénico no lacunar.

La recurrencia de ACV isquémico en pacientes con concentraciones aumentadas de pro-BNP, considerado marcador de ACV cardioembólico, se redujo un 70% (p=0,02) con warfarina comparado con aspirina en el WARSS trial, en donde se excluyeron los pacientes con riesgo cardioembólico elevado (fibrilación auricular, trombo intraventricular, severa disfunción ventricular izquierda)13.

Para estos pacientes con riesgo cardioembólico elevado, los estudios aleatorizados demuestran que la anticoagulación reduce el riesgo embólico comparado con antiagregantes14,15. La anticoagulación con warfarina reduce la frecuencia de ACV isquémico en pacientes con disfunción ventricular izquierda sin fibrilación auricular15. Los anticoagulantes orales directos (DOAC −direct oral anticoagulants−: apixabán, rivaroxabán, dabigatrán y edoxabán) son igual o más eficaces que la warfarina para prevenir el riesgo de ACV isquémicos en pacientes con fibrilación auricular, con un riesgo sustancialmente menor de sangrado cerebral16.

En vista del mecanismo común de tromboembolismo, es razonable la hipótesis de que la anticoagulación (sea con DOAC o con antagonistas de vitamina K) podría reducir el riesgo de recurrencia de ACV isquémico más eficazmente que la antiagregación en pacientes con ESUS.

En los estudios aleatorizados sobre prevención secundaria del ACV isquémico que comparan warfarina con antiagregantes en pacientes con ACV isquémico, las tendencias hacia la reducción de la isquemia cerebral fueron compensadas por el aumento del sangrado tanto intracraneal como extracraneal17,18. Los pacientes con diagnóstico de ESUS podrían responder adecuadamente a los anticoagulantes, dado su mecanismo embólico, como se mencionó con anterioridad. Los DOAC han reducido considerablemente los riesgos de hemorragia intracraneal en comparación con la anticoagulación con warfarina16. Además, el riesgo de hemorragia extracraneal con algunos de los DOAC parece ser más bajo que con warfarina19,20.

En términos de beneficio clínico que combina prevención de ACV isquémico y hemorragia mayor (en particular hemorragia intracraneal), los DOAC podrían ofrecer un beneficio neto importante en pacientes con ESUS16.

Se están realizando estudios multicéntricos que evalúan la estrategia anticoagulante con DOAC vs. antiagregación con aspirina en pacientes con ACV criptogénico que cumplen con los criterios de ESUS (NAVIGATE-ESUS, RE-SPECT ESUS, ATTICUS-ESUS)21-23.

Conclusión

Los ACV llamados ESUS constituyen una nueva construcción clínica definida por ACV isquémicos embólicos (no lacunares) sin una causa cardioembólica identificada y sin una obstrucción ateromatosa significativa de las arterias del territorio infartado.

Los estudios de monitoreo y de imágenes demuestran la variedad de orígenes potencialmente embolígenos presentes en la mayoría de los pacientes con ACV isquémico que podrían causar ESUS. En el paciente individual, la asociación causal con el ACV puede ser difícil de probar ya que en muchas oportunidades más de un origen embólico está presente en el mismo individuo. Sin embargo, existe un mecanismo embólico común en la mayoría de estos ACV, con potencial implicancia en la prevención secundaria.

El mecanismo subyacente dominante del ESUS es la embolia de un origen no establecido. No debemos considerar al ESUS como un diagnóstico de exclusión, sino más bien un diagnóstico basado en el hallazgo imagenológico de un infarto no lacunar en ausencia de aterosclerosis oclusiva proximal o elevado riesgo origen cardioembólico, como la fibrilación auricular o el trombo intraventricular.

Será necesario evaluar los resultados de los estudios aleatorizados en curso que comparan la anticoagulación con la antiagregación en prevención secundaria de pacientes con ESUS.

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Infarto cerebral embólico de origen indeterminado, el concepto ESUS

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