Introducción

La lesión cerebral es la principal causa de discapacidad del adulto y ello repercute en múltiples esferas de la vida1. Los países del primer mundo han implementado múltiples investigaciones orientadas a minimizar las consecuencias socioeconómicas que estas generan. El impacto económico se produce por el incremento del gasto en salud y los años laborales perdidos y afecta desde lo social al núcleo familiar y su entorno, debido a la pérdida de la autonomía personal2.

Las principales causas de daño cerebral varían según el grupo etario analizado. En los adultos jóvenes, la causa más frecuente de injuria neurológica adquirida es el traumatismo encefalocraneano (TEC), mientras que en los pacientes de mayor edad la etiología suele ser cardiovascular (CV).

Dentro de las causas cardiovasculares, la encefalopatía hipóxica-anóxica post paro cardiorrespiratorio (PCR) (presente hasta en un 80% de los pacientes reanimados) ha tomado especial relevancia en las últimas décadas debido al implemento de protocolos de resucitación cardiopulmonar (RCP). Sin embargo, pese a los protocolos de terapéutica post PCR implementados, la morbilidad neurológica continúa siendo elevada.

En este contexto, la terapia de hipotermia (TH) en el síndrome de post paro cardíaco con regreso a circulación espontánea ha mostrado ser una propuesta terapéutica prometedora, ya que tiene como objetivo no solo el mitigar el déficit neurológico posterior a la isquemia cerebral, sino también aumentar la sobrevida de estos pacientes3,4.

La hipotermia se define como la disminución de la temperatura corporal “central” por debajo de los 36,5ºC y se la puede clasificar como leve (31-36,4ºC), moderada (21-31ºC) y profunda (15-21ºC).

En términos generales se distinguen dos tipos de hipotermia: la no controlada (accidental, espontánea) y la controlada, aquella inducida por métodos artificiales y empleada con fines terapéuticos en las unidades de cuidados intensivos para el tratamiento de diversas formas de lesión cerebral en el síndrome post PCR.

El objetivo de la presente monografía es evaluar el aporte de la TH en la disminución de la morbimortalidad neurológica en los pacientes reanimados de un PCR.

Metodología

La presente fue realizada mediante la búsqueda de material bibliográfico informativo a través de las bases de PubMed, Cochrane Library y Medline Plus, y se utilizaron como palabras clave (keywords): hypothermia, hypothermia cardiac, therapeutic hypothermia, hypothermia cardiac arrest, mild hypothermia, induced hypothermia, out of hospital cardiac arrest, neurological outcome cardiac arrest.

El análisis de la bibliografía encontrada y de sus correspondientes citas bibliográficas, dio oportunidad a realizar nuevas búsquedas relacionadas con los diferentes capítulos de la monografía; esta se completó con material de autores nacionales por medio de la revisión de publicaciones en medios oficiales.

Historia

La TH no es un tratamiento novedoso, de hecho su empleo se remonta a los antiguos egipcios, griegos y romanos. Se dice que Hipócrates recomendaba enfriar a los soldados heridos “empapándolos” en hielo y nieve para detener la hemorragia. Esta práctica, en la medicina moderna se inició hace más de 200 años, más precisamente en 1803, con el método ruso de la reanimación, que consistía en cubrir a los paciente con nieve esperando el retorno circulatorio espontáneo (RCE). Esto implicaba reducir el metabolismo del cuerpo mediante el enfriamiento del organismo bajo una capa de nieve y hielo5.

El cirujano de Napoleón, el General Barón Larrey, también utilizó la TH en los soldados heridos. Él observó que los heridos que se acercaban al fuego morían más rápidamente que aquellos que permanecían con temperaturas corporales bajas. Fue este mismo cirujano quién escribió: “… Cuando alguna parte del cuerpo resulta lesionada por el frío en lugar de calentarla, lo cual ocasionaría gangrena, es necesario frotarla con sustancias frías, ya que está demostrado que el calor acelera la fermentación y la putrefacción del organismo…”, por lo que empleó el masaje y la fricción con hielo o nieve evitando así el calor6.

Sus efectos neuroprotectores también son antiguos, derivados de la observación de recién nacidos que abandonados y expuestos al frío permanecían viables por tiempos prolongados. Además era posible reanimar exitosamente a pacientes ahogados en ambientes fríos, independientemente del tiempo de asfixia, lo cual despertó el interés clínico por la hipotermia entre los años 1930-1940.

En el siglo XX los avances fueron aún mayores gracias al Dr. Temple Fay que, en noviembre de 1938, comenzó sus investigaciones con hipotermia en seres humanos, en ese momento dirigida al control del cáncer7-9. Estudió los efectos de las distintas temperaturas sobre el crecimiento celular, analizando la diferenciación celular en fetos de pollo tras la parada cardíaca a 32,2ºC. Observó que las células normales toleraban mejor la hipotermia que las células inmaduras, y en 1945 aplicó la TH intencionalmente de manera terapéutica en un grupo de pacientes con lesiones cerebrales severas y desarrolló el concepto de niveles de hipotermia. También empleó la TH en pacientes con TEC severo, filariasis y otras patologías.

En la década de 1950, el empleo de la TH se extendió a la neurocirugía y a la cirugía cardíaca, en aneurismas cerebrales y para el tratamiento quirúrgico de la tetralogía de Fallot, respectivamente. En esta época, sin embargo, las temperaturas utilizadas fueron cercanas a los 30ºC y eso llevó a una elevada tasa de efectos adversos, por lo que las investigaciones fueron detenidas por una desproporcionada relación riesgo/beneficio. Años más tarde los estudios sobre la TH fueron retomados, pero esta vez con temperaturas superiores (32-35ºC); se observó una menor tasa de efectos adversos, lo que reavivó el interés por esta terapéutica.

Los primeros estudios sobre TH post-PCR fueron publicados en 1958 por Williams et al. En estos se evaluó el beneficio de la TH en pacientes que habían sufrido PCR secundario a diferentes causas; sorprendentemente, la técnica utilizada (30-34ºC por 24 a 72 hs) se asemejó bastante a las recomendaciones actuales. En 1959, Benson et al. evaluaron la TH en pacientes que habían sufrido PCR intrahospitalario. En ellos el beneficio neurológico fue de 50% para la TH comparado con 14% en terapia convencional. En 1964 Safar et al. la incluyeron en su primer protocolo de resucitación ABC of resuscitation10.

El uso de TH moderada fue inicialmente reportado entre finales de la década de 1950 y principio de 1960 y, como es de suponer, la temperatura en estos estudios fue menor y los métodos de enfriamiento diversos. Si bien los hallazgos en esa época no fueron concluyentes, los resultados de dichos estudios fueron similares, con la particularidad de que la tasa de complicaciones fue mayor que la observada con la TH leve. No hubo investigaciones posteriores hasta la década de 1990, cuando los estudios en animales de laboratorio demostraron resultados beneficiosos3.

El primer estudio clínico realizado en sobrevivientes de PCR extrahospitalario con ritmo de fibrilación ventricular (FV) que comparó TH inducida contra normotermia fue realizado por Bernard et al. en el año 1997, encontrando resultados beneficiosos en el grupo de hipotermia11.

Este fue seguido por dos grandes estudios prospectivos, aleatorizados, controlados simple ciego, publicados en el año 2002 por la revista científica New England Journal of Medicine, los cuales fueron los catalizadores para que hoy en día la TH se recomiende en las guías internacionales de resucitación cardiopulmonar para las víctimas de un PCR extrahospitalario, con RCE y en estado de coma12-14.

Epidemiología

Independientemente de los diferentes contextos y etiologías que generan el PCR, este tiene una elevada mortalidad, la cual es mayor cuando el evento sucede en ausencia de personal entrenado en técnicas de RCP15.

El PCR extrahospitalario es uno de los desafíos más grandes de la práctica médica y la salud pública actual y por más de tres décadas la mediana de supervivencia de los pacientes que sufren un PCR en estas condiciones no ha podido ser mejorada sustancialmente. De todos ellos tan solo el 23,8% son ingresados con vida al hospital y esta tasa disminuye a solo 7,6% si nos enfocamos en aquellos que llegan al alta hospitalaria16. Las tasas de sobrevida luego de PCR fuera del hospital rondan el 5-35% dependiendo del país analizado; solo en los Estados Unidos el paro cardíaco fuera del hospital afecta a entre 235.000 y 325.000 personas al año17.

Además, como está expuesto en el consenso argentino de prevención primaria y secundaria de muerte súbita: “… La muerte súbita es un problema de considerable magnitud, ya que representa la mitad de las muertes cardiovasculares y el 25% del total de las muertes en adultos. Aproximadamente la mitad de las veces puede ocurrir en personas sin enfermedad cardíaca conocida, como expresión de un primer episodio…”18.

En aquellos que presentan RCE, la encefalopatía hipóxica-anóxica es una causa importante de morbimortalidad, pudiendo persistir la isquemia cerebral inclusive luego del RCE19. Las lesiones neurológicas permanentes comienzan luego de 5 a 10 minutos de la completa cesación del flujo cerebral y este tiempo de demora es muy frecuente en los pacientes que sufren un PCR extrahospitalario. A su vez, si el paciente presenta fiebre o hipertermia en este contexto, la condición suele ser de peor pronóstico20.

Fisiología

Muchas son las causas de PCR y si bien no es objetivo de este trabajo analizarlas, es menester conocer la cascada de eventos que ocurren luego de la parada cardíaca. Es así pues que el detenimiento del latido cardíaco genera un freno en la circulación del organismo. El cerebro, recibe hasta un 25% del flujo sanguíneo total y este órgano esencial para la vida presenta un metabolismo aeróbico estricto con grandes requerimientos de glucosa y oxígeno. Por lo tanto, el cerebro es probablemente el órgano más vulnerable de todo el organismo al cese del flujo sanguíneo. Como resultado, las secuelas presentes en el síndrome post PCR llegan hasta un 80% de los pacientes, y tanto la profilaxis para evitar este síndrome como el tratamiento de la secuelas son un aspecto crítico para el pronóstico de los mismos. Cuando la demanda del metabolismo cerebral excede al aporte de oxígeno y nutrientes se presenta la isquemia. El cerebro al ser un órgano aerobio estricto es completamente intolerante a la hipoxia; la acidosis intracelular comienza a partir del minuto de isquemia y el daño neuronal irreversible luego de los 4-5 minutos del cese de flujo sanguíneo cerebral. Las zonas más afectadas son la materia gris, el hipocampo, los pliegues y circunvoluciones profundas del cerebelo y los ganglios de la base21. Las lesiones clínicas son múltiples y pueden variar entre un leve deterioro cognitivo hasta la muerte cerebral pasando por el coma y el estado vegetativo persistente.

La RCP es hasta el momento el único tratamiento para el PCR, pero a pesar de esta situación lamentablemente es subóptimo, ya que tanto el flujo sanguíneo generado como la presión arterial son menores que los de la circulación espontánea. En este contexto, la isquemia cerebral puede ocurrir incluso si el RCP es iniciado velozmente. La medida más importante en los casos con ritmos desfibrilables –taquicardia ventricular (TV) y FV– es realizar la desfibrilación temprana.

Bajo circunstancias normales, el flujo sanguíneo cerebral puede mantenerse constante gracias a la autorregulación, definida como la capacidad del encéfalo de mantener un flujo constante a pesar de las variaciones de la presión arterial en virtud de la modificación de la resistencia vascular de las arteriolas cerebrales (fenómeno que sólo funciona para una presión sistólica que varía entre 50 y 150 mmHg). El fenómeno de la autorregulación es un proceso dependiente de energía por lo que durante el tiempo de isquemia este proceso falla y el flujo aportado al cerebro se convierte en un proceso pasivo dependiente exclusivamente de la presión arterial22.

A nivel celular, la isquemia cerebral inicia una cascada de eventos perjudiciales. Los depósitos de adenosina trifosfato son deplecionados en tan solo 4 a 5 minutos de isquemia, llevando a injuria celular irreversible y posterior muerte celular. Las citocinas y otros mediadores inflamatorios son liberados desencadenando una respuesta inflamatoria sistémica. Luego de la RCE, el cerebro se vuelve transitoriamente hiperémico con un incremento del flujo sanguíneo cerebral y mayor requerimiento del consumo de oxígeno. Este incremento lleva a su lesión por el fenómeno de isquemia-reperfusión cerebral, se produce un aumento del glutamato intracelular (neurotransmisor excitatorio, liberado por las terminaciones presinápticas). Esto a su vez activa el movimiento de calcio desde el espacio extracelular al intracelular, llevando así a una acumulación de radicales libres derivados del oxígeno con posterior activación de enzimas de degradación, conduciendo a la célula a un proceso de muerte (necrosis oncótica o apoptosis)23.

La lesión isquémica cerebral producida por necrosis oncótica o apoptótica es la base fisiopatológica de las siguientes consecuencias:

1) Alteración de la conciencia. La duración de la isquemia cerebral se relaciona con el grado de daño neuronal. Por ejemplo, en pacientes con un corto período de paro cardíaco se puede observar encefalopatía de grado leve, generalmente expresada con déficit de la memoria a corto plazo producido por la isquemia del hipocampo, mientras que en pacientes con mayor tiempo de detención circulatoria pueden permanecer en coma por días y llevar al estado vegetativo persistente o incluso a la muerte cerebral.

2) Convulsiones y mioclonías. La lesiones hipóxicas pueden generar desde lesiones epileptiformes hasta convulsiones aisladas o un estatus epiléptico. El estado posanoxia puede manifestarse también como un estatus epiléptico no convulsivo, una situación que puede confundirse con el estado de coma, mioclonías y convulsiones prolongadas. Las mioclonías suelen aparecer luego de las 24 horas de la lesión hipóxica cerebral.

3) Debilidad neuromuscular. Ciertas regiones cerebrales son particularmente sensibles a la hipotensión arterial e infartos en estas zonas resultan en debilidad proximal bilateral tanto de miembros superiores como inferiores. Con la hipoperfusión generalizada, la médula espinal también puede volverse isquémica generando mielopatías; en el 50% de los casos la necrosis isquémica de la médula espinal ocurre en la región lumbosacra, mientras que en 20% afecta a la región cervical24.

4) Disautonomía. El centro autonómico, ubicado en el diencéfalo (tálamo e hipotálamo), también puede ser afectado durante el PCR por hipoperfusión, llevando a los pacientes a un cuadro clínico que se evidencia por alteración en la regulación de la temperatura corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial, pupilas, y secreciones, entre otras funciones25.

Se cree que la TH reduce la severidad de la lesión anóxica mediante múltiples efectos neuroprotectores durante y después de la isquemia cerebral26. Se estima que por cada 1ºC de descenso en la temperatura corporal el metabolismo cerebral disminuye entre un 6-7%12. Sin embargo, el mecanismo por el cual la TH podría ser beneficiosa es incierto. La hipotermia disminuye la demanda del oxígeno cerebral y del consumo de adenosina trifosfato en todo el organismo, y más aún en el tejido isquémico. Al mismo tiempo, la hipotermia inhibe la liberación de glutamato y dopamina e induce la liberación de factor de neurotrófico cerebral que lleva a mayor inhibición de la liberación de glutamato27. El estrés oxidativo y los radicales libres derivados del oxígeno son atenuados y de esta manera podrían proveer protección al disminuir la sobrecarga de calcio e induciendo la liberación de Bcl-2 antiapoptótica. Como resultado, la cascada excitótoxica secundaria a la lesión por isquemia-reperfusión es mitigada reduciendo la extensión del daño neuronal12. Además de este mecanismo, que en la actualidad se piensa que es el de mayor relevancia, la hipotermia también disminuye la presión intracraneal, que podría estar aumentada en algunos pacientes. La hipertensión endocraneana es un proceso difuso, mantenido por edema cerebral generalizado que compromete no solo el flujo sanguíneo, sino que también puede producir desde la herniación hasta la muerte cerebral28,29.

Técnica

La TH puede ser implementada de varias maneras, pero para realizarla es necesario seguir una serie de 3 períodos consecutivos:

1. Período de inducción donde el objetivo es alcanzar la temperatura deseada.

2. Período de mantenimiento, donde la temperatura alcanzada se debe conservar en el tiempo.

3. Período de recalentamiento, donde el paciente es nuevamente llevado a la temperatura fisiológica habitual.

Para todos estos períodos se pueden utilizar tanto métodos de superficie como métodos invasivos. La mayoría de los pacientes al ingreso a la unidad de cuidados críticos ya presentan cierto grado de hipotermia leve (35-35,5ºC) por la mezcla de la sangre periférica con la central que se produce luego del RCE. Por ello, en la mayoría de los casos, las técnicas mínimamente invasivas pueden lograr la temperatura deseada en un breve lapso de tiempo. El método más rápido (que logra reducir la temperatura corporal hasta 2ºC/hora) es la infusión intravenosa de solución fisiológica a 4ºC a una tasa de 30 ml/kg utilizando bombas de infusión o bolsas presurizadas para incrementar el ritmo de administración29. Si se administran 1000 ml de solución fisiológica en 15 minutos la temperatura corporal central aproximadamente desciende 1ºC. Otros métodos invasivos descriptos son la administración de fluidos fríos por vías nasogástrica, lavado rectal o incluso intraperitoneal.

Los métodos de superficie incluyen bolsas de hielo, que enfrían por conducción, y mantas y chalecos enfriadores que liberan aire frío, que a través de la convección producen la disminución de la temperatura corporal. Además, está descripto el método de la inmersión del cuerpo en agua fría, el cual presenta elevadas dificultades técnicas para su aplicación. Estos métodos son menos veloces, para la reducción de la temperatura corporal y pueden llegar a disminuirla entre 0,5-1ºC/hora. La mayoría de los centros prefieren para la etapa de inducción la combinación de ambos métodos, utilizando generalmente la infusión de suero fisiológico frío sumada a mantas enfriadoras por encima y debajo del paciente y aplicando paquetes de hielo en axilas, cuello y zona inguinal.

Es preciso tener en cuenta que el organismo con el fin de mantener la homeotermia genera frecuentemente contracciones involuntarias de los músculos esqueléticos; por esto, además de los métodos de enfriamiento, actualmente se recomienda la sedación y el bloqueo neuromuscular y así facilitar el mantenimiento de la temperatura fijada.

No hay evidencia disponible respecto a si un método es superior a otro30. Un estudio observacional comparó ambos métodos (invasivos vs. de superficie), observando que el resultado neurológico no difirió sustancialmente entre grupos32.

Ambos métodos son efectivos para la fase de mantenimiento, que se recomienda se prolongue entre 12 y 24 horas. Sin embargo, como el efecto de las variaciones de la temperatura durante la terapia es desconocido, se recomienda la utilización de dispositivos electrónicos que proveen mayor capacidad de control de la temperatura corporal utilizando un sensor, que basado en las mediciones obtenidas realiza los ajustes necesarios en los dispositivos enfriadores.

La velocidad de enfriamiento es una variable que puede ser modificada por factores externos, como el clima o decisiones del equipo tratante (por ejemplo realizar una coronariografía temprana que demora el ingreso a la unidad de cuidados críticos), o propios de los pacientes. Entre estos últimos podemos nombrar el índice de masa corporal aumentado y la temperatura corporal por encima de los valores normales (fiebre o hipertermia). Éstos han demostrado mayor tasa de fallo en adquirir la temperatura en el tiempo deseado. Por otro lado, las variables que favorecen la disminución de la temperatura son el sexo masculino, la hemodiálisis temprana, y aquellos pacientes con daño neurológico severo que han perdido la capacidad de termorregulación del organismo33.

Si bien el tiempo óptimo de inducción y la duración ideal de la TH es aún desconocida, las guías actuales recomiendan inducir al paciente antes de las 6 horas y mantener la hipotermia por lo menos 12 horas, y por un tiempo no mayor a 24 horas. Sobrepasar este lapso demostró mayor incremento de las complicaciones asociadas a la terapia. Asimismo, un estudio observó que el mantenimiento de la TH por encima de las 72 horas se asoció a mayor daño neurológico34. Se cree que cuanto más rápida se realice la inducción del paciente el beneficio neurológico será mayor, ya que se frenaría antes la cascada citotóxica y se disminuiría la demanda metabólica cerebral35. Sin embargo, se necesita mayor evidencia para confirmar esto, ya que otros estudios no mostraron diferencias estadísticamente significativas con un menor tiempo de latencia hasta llegar a la temperatura deseada36,37.

Existen distintos tipos de sensores para la medición estricta de la temperatura corporal; el estándar de oro para la medición es el sistema venoso central mediante el catéter de Swan-Ganz. Por otro lado también existen sensores esofágicos, vesicales y rectales, que suelen ser lentos en reflejar los cambios de la temperatura central del organismo. Los termómetros axilares y timpánicos suelen desaconsejarse por su alta tasa de error. Los sensores de mayor precisión son el esofágico y el vesical, aunque este último tiene la desventaja de ser dependiente del flujo urinario, que si cae por debajo de 0,5 ml/kg/hora conduce a mayor errores de medición38. La importancia de la monitorización de la temperatura en la etapa de recalentamiento, radica en que si se produce rápidamente aumenta la tasa de complicaciones (como hiperkalemia, edema cerebral y convulsiones). Por tanto, el recalentamiento debe ser gradual, a una velocidad que no exceda 0,5ºC por hora39.

El uso de sedantes y bloqueantes neuromusculares previene las convulsiones, las cuales pueden elevar la temperatura corporal, y así evitar o enlentecer la velocidad de enfriamiento, elevar el consumo de oxígeno (produciendo mayor trabajo respiratorio), incrementar de la frecuencia cardíaca, y generar estrés, con una respuesta adrenérgica aumentada. Los esquemas mayormente utilizados comienzan con la administración de propofol a 30 µg/kg/min titulando la dosis hasta un máximo de 50 µg/kg/min. Si es necesaria una mayor sedación, se puede adicionar fentanilo en bolos de 0,1 µg/kg o infusión continua a 0,5 µg/kg/h. En los pacientes con hipotensión es recomendable utilizar midazolam de 2-10 mg/h en lugar de propofol, por su mayor tasa de hipotensión como efecto adverso. La desventaja del midazolam es la acumulación en el tejido adiposo, que puede tardar días en depurarse por completo, y así impedir un correcto análisis de las funciones neurológicas luego de la suspensión del fármaco. Por otro lado, la meperidina, si bien puede utilizarse, tampoco es la droga de elección, ya que su metabolito principal, la normeperidina, posee como efecto adverso la aparición de convulsiones; y además está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, complicación frecuente en el síndrome post-PCR. La dexmedetomidina también posee un uso limitado en estas circunstancias ya que se observa mayor hipotensión y bradicardia con su administración40.

Los bloqueantes neuromusculares son altamente efectivos para evitar las contracciones involuntarias de los músculos esqueléticos, y reducir además el riesgo de complicaciones cardíacas (por evitar el aumento del consumo de oxígeno que acompaña la descarga adrenérgica de las contracciones); sin embargo, estos agentes pueden enmascarar las crisis epilépticas que se presentan hasta en un 44% de los pacientes luego de un PCR41. Por esto se recomienda utilizar monitoreo electroencefalográfico durante el tiempo de administración de dichos fármacos.

Complicaciones

Si bien la TH podría tener efectos beneficiosos en el pronóstico neurológico de los pacientes, son bien conocidos los efectos adversos de su implementación, que van desde alteraciones electrolíticas de fácil manejo hasta graves efectos en el organismo; es bien conocido el aumento de la mortalidad en pacientes sometidos a trauma o sepsis que presentan hipotermia42-45.

Dentro de los efectos deletéreos comunicados con la TH se encuentran el deterioro de la función cardíaca, alteraciones del estado ácido base, de la coagulación y del sistema inmune, siendo los dos últimos los de mayor relevancia. A nivel hematológico, una temperatura < 35ºC produce enlentecimiento de la cascada enzimática de la coagulación y alteración en la activación plaquetaria46.

Alrededor del 20% de los pacientes sometidos a TH presentan riesgo de hemorragias leves, que solo en raros casos requieren transfusiones. Sin embargo, estos sangrados no fueron significativamente mayores cuando se lo comparó con los pacientes que no recibieron la TH3,4.

Con la TH, se produce disfunción leucocitaria dependiente de la duración de la hipotermia, la cual aparece con un tiempo superior a las 24 horas; las infecciones se presentan con mayor frecuencia, aunque sin un incremento en la mortalidad3.

Otros efectos conocidos son el decremento del dromotropismo que puede provocar arritmias, la prolongación del intervalo QT y la disminución de la frecuencia cardíaca, aunque mientras no se asocie a hipotensión arterial, no requiere ser corregida; de hecho, a la TH no se la ha asociado con un aumento en el uso de vasopresores para mantener la hemodinamia en estos pacientes47. La hipotermia puede generar aumento de las resistencias vasculares, sin embargo estos efectos no generaron repercusión clínica.

Los pacientes en TH pueden presentar hiperglucemia, secundaria a insulinorresistencia48.

En el estudio realizado en el año 2002 por Bernard et al. se observó menor pH sanguíneo a las 12 y 18 horas de comenzada la TH. Si bien esta acidosis no requiere tratamiento específico, debe ser vigilada estrechamente ya que dejada a su libre evolución podría llevar a los pacientes a situaciones graves47.

Una complicación es la aparición de contracciones involuntarias de los músculos esqueléticos, que puede incrementar el metabolismo con aumento de la producción de dióxido de carbono, que sumado al aumento de la resistencia vascular sistémica pueden desencadenar o empeorar la hipertensión endocraneana que aparece en algunos de los pacientes. Resumiendo, las contracciones involuntarias de los músculos esqueléticos podrían contrarrestar el posible beneficio de la TH49.

Investigación científica

Estudios en animales de laboratorio sugieren que la TH inducida luego del RCE provee un mejor resultado neurológico50,51. Pero esto no había sido investigado en seres humanos hasta que en el año 2002 se publicaron los dos primeros ensayos aleatorizados y controlados, que demostraron un beneficio estadísticamente significativo en la sobrevida y el daño neurológico con la TH en pacientes con síndrome post-PCR3,4.

El primero de ellos, un estudio aleatorizado, multicéntrico y simple ciego, realizado en Europa desde marzo de 1996 a enero de 2001, comparó la TH vs. normotermia en pacientes con PCR y ritmo de FV que recibieron RCP dentro de los 5 minutos y llegaron a la RCE dentro de la hora. Incluyó 275 pacientes en dos grupos, 138 aleatorizados a normotermia, y 137 a hipotermia (32-34ºC por 24 hs); siendo las conclusiones principales de este estudio un mejor resultado neurológico (RR=1,40; IC95%: 1,08-1,81; p=0,009) medido a través de la escala de Pittsburg (CPC: cerebral-performance category), con un aumento en la sobrevida (RR=0,74; IC95%: 0,58-0,95; p=0,02), ambos a los 6 meses, en el grupo sometido a TH (Tabla 1)3.

El segundo estudio se realizó en Australia, entre septiembre de 1996 y junio de 1999, con un diseño aleatorizado, simple ciego; incluyó 77 pacientes con PCR y ritmo de FV con RCP y RCE, entre los que comparó la TH a 33ºC por 12 hs (43 pacientes) y la normotermia (34 pacientes). El punto final primario fue supervivencia al alta hospitalaria con suficiente buen estado neurológico como para ser enviado al domicilio o un centro de rehabilitación, y el punto final secundario incluyó los efectos de la hipotermia en medidas hemodinámicas, bioquímicas y hematológicas (Tabla 2). Como resultados principales, los pacientes sometidos a TH presentaron mejor recuperación neurológica (p=0,046), sin diferencias significativas en mortalidad (p=0,145)4.

El análisis univariado reveló que a medida que aumenta la edad la posibilidad de mejor resultado neurológico era menor, es así que los pacientes muestran un 9% menos de buen resultado neurológico por cada 2 años de aumento de edad (OR=0,91; IC95%: 0,84-0,98; p=0,014); y que por cada minuto y medio que se tarda en llegar al RCE, existe un 14% menos de buen resultado neurológico (OR=0,86; IC95%: 0,78-0,94; p=0,001). En el análisis multivariado se observó un mejor resultado neurológico en el grupo de hipotermia (OR=5,25; IC95%: 1,47-18,76; p=0,011).

Estos estudios fueron la piedra angular que llevaron en 2003 a la International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) y a la AHA a recomendar la TH a 32-34ºC durante un lapso de 12-24 horas en aquellos pacientes que permanecían inconscientes luego de haber sufrido PCR extrahospitalario con ritmo de FV14.

Numerosos estudios se publicaron en los años posteriores y a medida que la evidencia era mayor, junto con ella se incrementaron los interrogantes sobre el beneficio de la TH.

Uno de ellos consistía en que si este método sólo es beneficioso para el ritmo de FV, de hecho en el año 2005 la AHA guidelines for post resuscitation support recomendó la TH a aquellos con síndrome post paro cardíaco fuera del hospital con ritmo inicial de FV con un nivel de indicación clase IIA y solo IIB para aquellos que como ritmo inicial no presentaban ritmo de FV52.

Un estudio que intentó contestar el interrogante sobre el beneficio de la TH en los diferentes ritmos causales del PCR fue publicado por Chieh-Jen et al. Se caracterizó por el hecho que la mayoría de los pacientes ingresados no presentaron FV como causa del PCR, de hecho, el 92,6% ingresó con ritmo de actividad eléctrica sin pulso. Este trabajo comenzó en enero del 2007 en Tamsui Branch, Nueva Taipei, y se pudo lograr gracias a que uno de los campus del hospital adquirió el material necesario para realizar la TH mientras que el otro campus no poseía dichos materiales. Así fue que a todos los pacientes que habían sufrido un PCR extrahospitalario que ingresaban en el campus equipado se les realizaba el protocolo estándar sumado a la TH mientras que los pacientes que ingresaban al otro campus solo fueron tratados con el tratamiento estándar. En este estudio se observó que en el grupo de hipotermia el 27,5% (14/51) de los pacientes sobrevivieron, comparado con el 12,1% (15/124) en el grupo control, con diferencia estadísticamente significativa (p=0,013). Además se observó beneficio en el resultado neurológico en el grupo con TH (7,9% vs. 1,7%) con una significancia estadística (p=0,04). No se observó significancia estadística al valorar el tiempo de inicio de la TH, ya fuera temprano (2 horas) intermedio (entre 2-4 horas) o tardío (superior a las 6 horas) para ninguno de los puntos anteriores. Tampoco la TH mostró complicaciones lo suficientemente graves como para poner en riesgo la vida de los pacientes.

Si bien este trabajo presenta varias limitaciones (aleatorización, errores en el recalentamiento de los pacientes, etc.); concluye que la TH provee un pequeño pero significativo beneficio en la sobrevida y en el resultado neurológico en pacientes con síndrome de pos parada cardíaca fuera del hospital independientemente del ritmo inicial (FV, taquicardia ventricular, asistolia y actividad eléctrica sin pulso)53.

Bajo las recomendaciones actuales, la TH parecería ser beneficiosa en los pacientes que permanecen inconscientes luego de un paro cardíaco. Sin embargo aún no se conoce qué temperatura es la óptima para la realización de la TH, motivo por el cual López-de-Sa et al. llevaron a cabo el siguiente estudio que analizó dos diferentes niveles de hipotermia (32 vs. 34ºC) para obtener información preliminar54. Este estudio demostró que los pacientes del grupo enfriados hasta 32°C presentaron mayor sobrevida en el seguimiento a los 6 meses (p=0,12). Todos los pacientes con ritmo inicial de asistolia fallecieron (Tabla 1). También se observó en este grupo mayor beneficio neurológico (RR=2,06; IC95%: 0,86-4,92) (Tabla 3).

Se analizaron también los eventos adversos y las complicaciones, evidenciándose mayor frecuencia de convulsiones en el grupo de 32ºC (p=0,0002) y mayor incidencia de bradicardia (p=0,054). La hipokalemia se hizo presente en la misma proporción en ambos grupos con la diferencia de que en grupo de menor temperatura la hipokalemia fue más profunda.

Los autores concluyen que la menor temperatura en la TH podría mejorar el resultado neurológico en los pacientes post paro cardíaco secundario a ritmo de FV o TV sin pulso. Sin embargo mayores investigaciones son necesarias para confirmar estos resultados.

Si bien la terapia de hipotermia actualmente ha sido ampliamente estudiada con resultados favorables, algunos autores sin embargo no parecen estar de acuerdo con las guías actuales que recomiendan dicha indicación y afirman que la evidencia es limitada.

Nielsen N et al. llevaron a cabo un estudio ciego, aleatorizado y controlado donde se pone en duda la TH como tratamiento55. En este trabajo se observó que el 50% de los pacientes en el grupo de 33ºC comparado con el 48% en el grupo de 36ºC fallecieron no demostrando diferencia significativa (HR grupo 33ºC =1,06; IC95%: 0,89-1,28; p=0,51). A los 180 días el resultado neurológico tampoco demostró diferencia estadísticamente significativa con el uso de las escala de CPC (score CPC de 3 a 5 en el grupo de 33ºC presentó un RR=1,02; IC95%: 0,88-1,16; p=0,78) y por Rankin modificada (score de 4 a 6 en el grupo de 33ºC presentó un RR=1,01; IC95%: 0,89-1,14; p=0,87). Por último la mortalidad a los 180 días tampoco tuvo diferencia estadísticamente significativa (RR para el grupo de 33ºC=1.01; IC95%: 0,87-1,15) p=0.92).

Como se puede observar a través del tiempo, con estudios realizados en distintos centros con diferentes métodos, valorando todos los mismos objetivos, los resultados han sido siempre de dudosa utilidad cuando se valoraron los puntos finales para los cuales fueron diseñados.

Discusión

A pesar de las recomendaciones de las guías actuales, la adopción de la TH ha sido lenta y no del todo aceptada en muchas partes del mundo, incluso en los Estados Unidos, en donde la AHA y el ILCOR la incluyen con un nivel de recomendación actual clase I nivel de evidencia B para aquellos pacientes que sufrieron PCR secundario a ritmo de FV y permanecen en coma luego del RCE, y una recomendación clase IIb nivel de evidencia B para aquellos paciente donde el ritmo inicial es actividad eléctrica sin pulso o asistolia. Además, la guía recomienda evitar el recalentamiento en aquellos pacientes que presentan leve grado de hipotermia durante las primeras 48 horas con recomendación clase III nivel de evidencia C.

Luego del análisis realizado en la monografía podemos decir que es controvertida la adopción de la TH por sus cuestionados beneficios, sus efectos adversos y complicaciones, por su difícil implementación a nivel técnico, y también el hecho de que aún es discutida la cantidad y calidad de evidencia disponible hasta el momento. Además, sólo sería beneficiosa en aquellos pacientes que sufrieron PCR extrahospitalario secundario a FV y TV sin pulso56.

Estos puntos han sido refutados por varios autores, quienes en sus estudios demostraron que no solo es una terapéutica segura de implementar sino que también puede ser utilizada cuando otros ritmos fueron causantes del PCR, siempre y cuando sea en el ámbito extrahospitalario. Distinto parecería ser el caso cuando el paro se produce dentro del hospital26,55. Un estudio publicado en el 2007 por Arrich et al. mostró que la TH en este grupo de pacientes no fue beneficiosa57. Una posible explicación para este punto es que los pacientes que se encuentran en el hospital estarían más enfermos que aquellos que sufren este colapso circulatorio fuera del hospital, aunque más estudios son necesarios para evaluar esta hipótesis correctamente.

Otro punto a tener en cuenta es que las indicaciones como las contraindicaciones de la hipotermia inducida fueron adoptadas a partir de los criterios de inclusión y exclusión que utilizaron los trabajos pioneros en este tema3,4. Esto debe ser considerado, ya que esta terapéutica podría ser extensiva a otro tipo de pacientes con situaciones fisiopatológicas distintas58.

La controversia también se presenta al momento de analizar la técnica a implementar y los tiempos de enfriamiento tanto para las fases de inducción, mantenimiento y recalentamiento de la TH. Es así que, actualmente no solo se debate sobre la utilidad de la terapia sino también sobre el mecanismo ideal de enfriamiento, los tiempos óptimos a respetar y la temperatura ideal a alcanzar. El tiempo ideal de la hipotermia inducida permanece sin aclararse; parecería que cuanto más rápido se llegue a la temperatura objetivo y mayor sea el control de la misma sin variaciones indeseadas, los beneficios serían mayores. Asimismo, se necesita mayor evidencia para conocer cuál es el mecanismo ideal y los tiempos a seguir en el período de recalentamiento. Se han utilizado varios métodos de recalentamiento, pero los datos actuales apuntan a que una velocidad entre 0,25-0,50ºC/hora es la buscada para disminuir las complicaciones neurológicas49. Hay estudios que han utilizado el recalentamiento de forma pasiva, existiendo resultados dicotómicos, ya que uno de ellos no encontró aumento de las complicaciones, mientras que otro observó un aumento de la presión intracraneana3,57.

No sólo es importante mencionar los tiempos en la hipotermia inducida sino que es menester el analizar la técnica utilizada, ya que en los años posteriores al 2002, el desarrollo de la electrónica ha permitido un mejor control de la terapia propuesta y han sido promocionados por la industria para la utilización de la hipotermia inducida. Como se mencionó previamente, existen dos métodos principales, los internos (invasivos) y los externos (de superficie)59. Debemos tener en cuenta que la mayor cantidad de evidencia se mostró con algunos de los métodos de superficie3,4. Bernard et al. en el 2002 utilizaron paquetes de hielo al torso, cuello y miembros mientras que Holzer et al. emplearon la convección de aire frío por todo el cuerpo; por lo tanto, la mayoría de los aparatos electrónicos que utilizan ambas técnicas (externas e internas) que actualmente están en el mercado no han sido probados por estudios de investigación posteriores que avalen su uso60. Si bien las empresas que comercializan estos dispositivos promocionan su efectividad en inducir y mantener la temperatura objetivo, aún no han sido utilizados en estudios prospectivos y por lo tanto se requiere de más trabajos de investigación para avalar su utilización.

Sin duda un punto de discusión clave es la imposibilidad de realizar estudios aleatorizados y doble ciego. El hecho de que los estudios son simple ciego, debido a que los profesionales de la salud que toman contacto con el paciente conocen el grupo que ha sido aleatorizado, limita la posibilidad de establecer el nivel de probabilidad estadística del estudio, dado que está demostrado que aquellos estudios de investigación que no son doble ciego tienden a sobrestimar el efecto final de las intervenciones evaluadas y por lo tanto de los resultados. Es así que el conocimiento por parte del equipo tratante de la terapéutica instaurada genera, en relación a la intervención, mayor probabilidad de sesgo en la evaluación de la respuesta a la intervención, especialmente cuando esta es subjetiva61,62.

Conclusión

A pesar de que la TH no ha demostrado que los efectos buscados hayan aportado resultados francamente positivos y estadísticamente diferentes a los pacientes tratados con normotermia, parecería ser un esquema de terapéutica que en un ambiente controlado y con acciones correctamente protocolizadas podría generar beneficios a una población de alto riesgo. Si bien las últimas recomendaciones de la AHA e ILCOR establecen evidencia a favor de esta terapéutica, existen publicaciones posteriores que ponen en tela de juicio estas indicaciones, por lo tanto la implementación de la TH debería ser reevaluada, y en caso de ser utilizada, implementada por un equipo altamente entrenado en la misma, con el soporte electrónico adecuado, para evitar las temidas variaciones de la temperatura y mantener un estrecho monitoreo de las variables fisiológicas durante el período de recalentamiento.

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Terapia de hipotermia en el síndrome post paro cardíaco

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Revista del CONAREC, Volumen Año 2015 Num 129

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