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Revisión anual

Terapéutica farmacológica actual en hipertensión arterial pulmonar

Adrián J Lescano

Revista del Consejo Argentino de Residentes de Cardiología 2014;(127):0268-0273 


La hipertensión pulmonar es una enfermedad crónica, multifactorial, de carácter clínico progresivo y con una elevada mortalidad, que se define con valores de presión media en arteria pulmonar mayores a 25 mmHg en reposo, medidas a través de cateterismo.
Actualmente, y gracias a los avances terapéuticos a lo largo de los años, la expectativa de vida de estos pacientes ha aumentado, aunque la selección del tratamiento más adecuado aún es tema de controversia.
El tratamiento se basa en un grupo de fármacos específicos destinados a descender los valores de presión pulmonar a través de la vasodilatación y los mecanismos antiproliferativos, y no específicos (anticoagulación y uso de diuréticos), reservándose los tratamientos invasivos para un grupo de pacientes sin respuesta favorable.
Hasta la fecha, y a pesar de la evidencia disponible, parece no estar claro aún cuál es la mejor estrategia que permita modificar la historia natural de los pacientes.


Palabras clave: hipertensión pulmonar - terapéutica - farmacología,

Pulmonary hypertension is a chronic, multifactorial and progressive disease, which entails a high mortality. It is defined as an increase in mean pulmonary arterial pressure >25 mmHg at rest as assessed by right heart catheterization. Currently, in spite of a controversy on choosing the most adequate treatment for these patients, life expectancy has increased thanks to therapeutic advances through the past years. Treatment is based on a group of specific drugs intended to lower pulmonary pressure values through vasodilatation and antiproliferative mechanisms, and on a group of non-specific drugs such as anticoagulation and diuretics. Invasive treatment is reserved for non responders. To this moment, and spite of available evidence, it remains unclear what is the best strategy to change the natural history of the patients.


Keywords: hypertension, pulmonary - therapeutics - pharmacology,


Los autores declaran no poseer conflictos de intereses.

Fuente de información Consejo Argentino de Residentes de Cardiología. Para solicitudes de reimpresión a Revista del CONAREC hacer click aquí.

Recibido 2014-09-03 | Aceptado 2014-09-25 | Publicado 2014-12-30

Gráfico 1. Biopatología en hipertensión pulmonar. B-FGF: basic fibroblast growth factor. BMPR: bone...

Gráfico 2. Diversas vías fisiopatológicas en la hipertensión pulmonar. Adaptado de Humbert M. et A...

Gráfico 3. Eventos a largo plazo. Beneficios de la era moderna. Adaptado de Humbert M. et al. Eur Res...

Gráfico 4.

Gráfico 5. Modificaciones en la clase funcional del seguimiento en los pacientes con HTP tratados con...

Gráfico 6. Variaciones hemodinámicas con bosentán. Parámetros hemodinámicos en condiciones basale...

Gráfico 7. Sobrevida libre de eventos.

Gráfico 8. Algoritmo terapéutico 2014.

INTRODUCCIóN

La hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad crónica, multifactorial, de carácter clínico progresivo y con una elevada mortalidad. En los últimos años disponemos de un mayor grado de información sobre la patología, difusión social y el personal de salud con menor umbral de sospecha clínica.

Se establece el diagnóstico cuando los valores de presión media en arteria pulmonar (PAPm) son mayores a 25 mmHg en condiciones basales. El hallazgo de una presión capilar pulmonar menor de 15 mmHg confirma la presencia de hipertensión arterial pulmonar (HAP). En las últimas guias se desaconseja la definición de HTP con los valores de PAPm con el esfuerzo.

La incidencia de la HAP oscila entre 1 a 2 casos cada millón de habitantes por año. Es más frecuente en el sexo femenino y la edad de mayor presentación oscila entre los 20 y 50 años1.

La historia natural de esta enfermedad librada a su evolución, desde el momento del diagnóstico, presentaba una sobrevida de 2,8 años en la década del 80. La sobrevida promedio tiene relación con la sintomatología del paciente: en clase funcional (CF) I-II al diagnóstico tenían 6 años, CF III 2,5 años y la CF IV con sólo 6 meses2.

Los primeros estudios prospectivos han brindado una visión con mayor optimismo y una expectativa de vida promedio del 68 al 77%, del 40 al 56% y del 22 al 38% al 1er, 3er y 5to años, respectivamente.

En la actualidad, con el advenimiento de los nuevos esquemas terapéuticos en la práctica clínica disponemos de datos más alentadores, con una sobrevida que alcanza al 95% y 90% en el primero y segundo año.

Este beneficio en el pronóstico de los pacientes es consecuencia del extraordinario desarrollo en los aspectos genéticos, patogénicos, en los métodos diagnósticos y las investigaciones terapéuticas. Sin embargo, independiente al gran avance logrado, la ecuación sigue desproporcionada en relación al impacto que hemos alcanzado con respecto a la evolución e inadecuado pronóstico de los pacientes.

GENERALIDADES TERAPÉUTICAS

En la última década hemos asistido a grandes progresos en relación a las herramientas terapéuticas disponibles para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Sin embargo, el mayor avance se ha producido en el área de la hipertensión pulmonar arterial, en su forma de presentación idiopática y asociada a otros procesos. Los ensayos clínicos multicéntricos controlados representan la base científica sólida para sustentar la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos específicos, disponibles para el tratamiento de esta enfermedad.

La terapia convencional incluyó durante muchos años drogas vasodilatadoras, efectivas en un bajo porcentaje de pacientes, como los bloqueantes cálcicos y otras como los diuréticos, digoxina y anticoagulantes orales. El objetivo terapéutico se caracterizó por un enfoque con mejorías en relación a diversos aspectos hemodinámicos, reológicos y mecánicos.

Los antihipertensivos pulmonares de última generación intentan abarcar los diversos aspectos relacionados con los procesos fisiopatológicos de la enfermedad y corregir el desequilibrio que existe entre los mediadores endoteliales y proliferativos que influyen en el remodelado muscular (Gráfico 1). Disponemos en la actualidad de 3 familias de fármacos: los prostanoides, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y los antagonistas de los receptores de endotelina, que se caracterizan por desarrollar sus efectos en forma directa o indirecta sobre el endotelio (Gráfico 2).

El tratamiento no farmacológico (septostomía auricular, trasplante cardíaco y trasplante cardíaco pulmonar) se selecciona para los pacientes refractarios al tratamiento médico, que persisten en clase funcional avanzada. Estos esquemas alternativos presentan limitaciones y sus beneficios dependen de las características clínica de cada paciente (comorbilidades, contraindicaciones, nivel educativo de la población y del paciente, disponibilidad de órganos, etc.).

La sobrevida de nuestros pacientes ha mejorado en forma significativa con los nuevos esquemas farmacológicos; esto se evidencia cuando comparamos la tasa de eventos históricos con los últimos registros y ensayos aleatorizados (Gráfico 3).

TRATAMIENTO INESPECÍFICO

Los pacientes con diagnóstico de HAP deben recibir múltiples recomendaciones por fuera de las drogas, que colaboran en la sobrevida y calidad de vida durante la evolución. Podemos destacar la importancia de la adecuada contracepción (2 métodos de barrera), el apoyo psicológico, inmunización, la asistencia social y la rehabilitación cardiopulmonar especializada.

La indicación de anticogulación en la HP es terreno de extensa discusión, ya que uno de los mecanismos involucrados en la patogenia de esta enfermedad está dado por la trombosis endoluminal. Asimismo, el desarrollo de HP conduce al incremento de los eventos trombóticos en el circuito vascular menor, producto de variaciones en la microcirculación, cambios hemostáticos, liberación de múltiples mediadores y por el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Esto motivó la indicación sistématica de antioagulantes.

La evidencia no es contundente sobre la necesidad de anticoagular a los pacientes y ha quedado limitada a la HAP idiopática, hereditaria, asociada a drogas y tóxicos y tromboembólica crónica.

La indicación de diuréticos se basa en la presencia de congestión, considerando el riesgo que implica disminuir en forma exagerada la precarga del ventrículo derecho.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Bloqueantes Cálcicos

La vasoconstricción del circuito vascular pulmonar presenta un rol preponderante en la fisiopatología de esta enfermedad. Estos fármacos han demostrado beneficios clínicos en un pequeño subgrupo de pacientes con HAP idiopática (15%), con una respuesta vasodilatadora aguda positiva en el cateterismo cardíaco derecho, y se han asociado con un mejor pronóstico en el seguimiento. Sin embargo, el impacto clínico en relación al tiempo también disminuye y la respuesta crónica se observa en el 7% de la población.

Las drogas más utilizadas son el diltiazem (540-900 mg/día) y la nifedipina (120-240 mg/día), con dosis más elevada que la utilizada en la práctica cotidiana con otros fines. También existe experiencia con la administración de amlodipina, que ha resultado ser eficaz y con mejor tolerancia en los pacientes respondedores.

La respuesta farmacológica debe evaluarse durante la evolución y se considera exitoso con baja clase funcional, sin insuficiencia cardíaca y adecuada función sistólica del VD.

La evidencia del tratamiento en pacientes con HTP asociada a HIV, colagenopatías y las tromboembólicas, con un test vasodilatador positivo, sigue siendo controversial y no se recomiendan en la actualidad.

La indicación de bloqueantes cálcicos se aplica a pacientes con HAP idiopática con test de vasorreactividad positivo.

Prostanoides

Estos fármacos se caracterizan por su capacidad vasodilatadora y antiproliferativa.

El más evaluado del grupo es el epoprostenol, una sal sintética, de vida media corta (3-5 minutos), que se administra en forma endovenosa y ha demostrado beneficios clínicos con respecto a tolerancia al ejercicio, calidad de vida, valores hemodinámicos y sobrevida en algunos trabajos. Sin embargo, cursa con múltiples efectos adversos, que disminuyen la tolerabilidad al tratamiento y genera efecto rebote. Es el primer fármaco que demostró descenso en la mortalidad en una población con HAP idiopática y con indicación clase IA en pacientes en CF IV.

El iloprost, un análogo estable de la prostaciclina, se administra por vía inhalatoria, generando vasodilatación selectiva sobre el lecho pulmonar y en consecuencia reduciendo los eventos adversos sistémicos. La duración de la acción alcanza los 30 minutos y se requiere su administración entre 6 a 9 sesiones diarias.

El treprostinil es el análogo de prostaciclina con vida media más prolongada (2-3 horas), con una vía de administración subcutánea y escasa experiencia por vía endovenosa. Los principales efectos secundarios se producen a nivel cutáneo en el área de infusión (dolor e inflamación).

Inhibidores de la Fosfodiesterasa tipo 5

Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas que se encuentran en las membranas plasmáticas celulares e inactivan a los segundos mensajeros de la prostaciclinas y el ON (óxido nítrico), como el AMPc y el GMPc. Las PDE-5 presentan una amplia concentración en el tejido pulmonar y afinidad por el GMPc. Otra vía de activación incluye el incremento de la concentración de GMPc a través de la estimulación de la guanilato ciclasa como lo genera el riociguat.

Sus principales mecanismos de acción son el aumento de la vasodilatación, la disminución de la proliferación de las células musculares lisas vasculares, el aumento de la apoptosis celular y la disminución del remodelado arterial pulmonar. Ello genera una disminución de la poscarga, con aumento de la contractilidad del VD y mejoría del gasto cardíaco.

El sildenafil inhibe selectivamente a la PDE-5, en consecuencia exacerba los efectos vasodilatadores del ON, disminuyendo la resistencia vascular pulmonar e incrementando el flujo sanguíneo del circuito menor y el gasto cardíaco.

En base a la evidencia científica (SUPER-1), los pacientes que iniciaron con dosis crecientes de sildenafil por un período de 12 semanas, presentaron un aumento de la distancia recorrida en el test de caminata de 6 minutos (TCM6). Las dosis utilizadas (20 mg, 40 mg y 80 mg) disminuyeron la presión media de la arteria pulmonar y mejoraron la clase funcional inicial entre aquellos que recibieron una dosis entre 160-240 mg/día. Asimismo, la incidencia del empeoramiento clínico y la mortalidad no presentaron variaciones significativas3.

La otra molécula aprobada por la FDA en el año 2009 fue el tadalafil, otro inhibidor selectivo de la PDE-5, donde la dosis de 40 mg/día evidenció mejoría en el test de caminata de 6 minutos, en CF II-III (PHIRST)4.

Recientemente se autorizó la utilización de riociguat en el tratamiento de la HAP, a través de la evidencia del PATENT I-II, que logró mejoría en el TCM6 y parámetros hemodinámicos. Esta molécula se debe utilizar con precaución debido a la capacidad de generar hipotensión arterial.

INHIBIDORES DE LA ENDOTELINA

La ET-1 es liberada principalmente por las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La mayoría de sus efectos son paracrinos, el más importante de los cuales es su potente y prolongada acción vasoconstrictora, mediante la activación de la fosfolipasa C, el incremento del calcio del citosol y la activación del aparato contráctil de las células musculares lisas. Además, induce fibrosis vascular (fibroblastos), estimula la mitogénesis, activa la proliferación de las células musculares lisas, estimula los mecanismos proinflamatorios (aumento de citocinas y factores quimiotácticos) e incrementa la capacidad de unión a las moléculas de adhesión celular.

Estos efectos se producen a través de dos tipos de receptores: ET-A (músculo liso), con mayor afinidad por la ET-1, y ET-B (músculo liso y endotelio).

En los pacientes con hipertensión pulmonar los niveles séricos de ET-1 se encuentran aumentados hasta 6 veces en comparación con los individuos controles, y disponemos de evidencia que relacionan las concentraciones con la severidad de la enfermedad5.

Se encuentran aprobadas tres drogas por la FDA: bosentán, macitentán y ambrisentán. Sus propiedades farmacodinámicas brindan interesantes perspectivas actuales y futuras, debido a que intentan inhibir a una de las moléculas clave que participa en todos los procesos de la enfermedad (vasoconstricción, fibrosis, proliferación e inflamación)6.

Dentro de los fármacos de este grupo disponemos del bosentán, ambrisentán y macitentán, que son antagonistas de los receptores de endotelina (ET-A y ET-B), que se administra por vía oral. Varios ensayos clínicos se han realizados y cada vez disponemos de mayor evidencia en las diferentes formas de hipertensión pulmonar.

EVIDENCIA CLÍNICA

Existen diversos ensayos clínicos que investigaron a diferentes poblaciones de hipertensión pulmonar.

Uno de los primeros estudios fue un estudio doble ciego, controlado con placebo (bosentán 125 mg/12 horas), que incluyó 32 pacientes con HAP (idiopática y secundaria a esclerodermia), en CF III-IV7. En el seguimiento a 12 semanas se observó mejoría significativa en la tolerancia al ejercicio y en las variables hemodinámicas (índice cardíaco, resistencia vascular sistémica, presión arterial pulmonar, presión capilar pulmonar). En la extensión del protocolo al año se destaca una sobrevida del 100% de los pacientes en el seguimiento (n=29). Además, se observa un beneficio significativo en la clase funcional, ya que al inicio del estudio el 96% se encontraban en CFIII, con mejoría del 32% a las 4 semanas y del 41% a los 6 meses, que se mantiene estable al año (38%) (Gráfico 5).

El 40% de los individuos tratados alcanzó la CF II y un solo paciente presentó deterioro clínico hasta CF IV. Estos pacientes también se caracterizaron por la persistencia de los beneficios hemodinámicas, expresado por el índice cardíaco y la resistencias vasculares pulmonares, que podrían explicar un fenómeno de remodelado vascular favorable8.

El estudio BREATH-1 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Receptor Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension) evaluó a 213 pacientes con HAP idiopática y secundaria a esclerodermia en CF III-IV de la NYHA que fueron asignados al azar en una relación 1:1:1 para recibir placebo, bosentán 62,5 mg cada 12 horas durante 4 semanas incrementando la dosis a 125mg/12 horas o 250 mg/12 horas por 12 semanas. En la semana 16 se observó mejoría en la prueba de caminata de 6 minutos, la escala de Borg y se alcanzó una mejoría en relación a la presencia del deterioro clínico (muerte, internación por insuficiencia cardíaca, trasplante, septostomía atrial y necesidad de epoprostenol endovenoso). Esta evolución clínica favorable se observó también hasta el año de seguimiento.

Entre los efectos adversos se observó el aumento de las transaminasas, con una incidencia del 10% en el grupo de tratamiento activo y en relación a la dosis (rama de 250 mg), con reducción de las enzimas en todos los pacientes al descender la dosis.

En el seguimiento a 6 meses se observó beneficio significativo en los parámetros hemodinámicos (resistencia vascular pulmonar, PAPm, índice cardíaco), calidad de vida y tolerancia al ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos) (Gráfico 6).

El ensayo EARLY evaluó la administración de bosentán a pacientes con HAP idiopática y asociada, en CF II y demostró disminución de los eventos clínicos cardiovasculares (14%) y de las resistencias vasculares pulmonares a 6 meses de seguimiento9.

El ambrisentán en un antagonista selectivo de la endotelina, con propiedades farmacológicas similares al bosentán, con evidencia robusta en los end points combinados de los ensayos AIRES I –II. La tasa de hepatotoxicidad publicada no supera el 3%, por lo cual es una droga de elección en pacientes con indicación de inhibidores de endotelina y disfunción hepática no significativa.

La última molécula que aprobó la FDA para la utilización en HP es el macitentán, un antagonista no selectivo de la endotelina, que comparte ciertas características farmacodinámicas, aunque presenta mayor penetración tisular, potencia y biodisponibilidad en comparación con el resto de las moléculas del grupo.

El ensayo aleatorizado SERAPHIN, que evaluó el beneficio en concepto de morbimortalidad a largo plazo (end point combinado 1º: muerte, septostomía, trasplante, uso de prostanoides, empeoramiento clínico, con la administración de macitentán en una población con HAP idiopática y asociada (742 pacientes). El 55% obedecen a etiología idiopática y 31% a enfermedad del conectivo, en CF II-III, con TCM6 > 50 metros basal.

Se definieron 3 ramas con placebo, macitentán 3 mg y macitentán 10 mg, con un seguimiento hasta alcanzar los eventos clínicos. El grupo que recibió macitentán 10 mg demostró un descenso significativo del end point combinado de morbimortalidad (reducción de riesgo relativo 45%; HR=0,55; p< 0,01), con beneficios en forma independiente al tratamiento de base de los pacientes (64% en tratamiento con sildenafil o prostanoides) (Gráfico 7).

Sin duda, este trabajo genera una impronta en el objetivo terapéutica a alcanzar en nuestros pacientes con HP, donde la clave del éxito se alcanza al disminuir la tasa de eventos duros durante el seguimiento y no en mejorar la distancia recorrida. El interrogante surge sobre la contundente evidencia del ensayo y las futuras implicancias que tendrá nuestros pacientes en relación con la elección de macitentán como monoterapia (RR=55%) o terapia combinada (RR=38%)10.

ALGORITMO TERAPÉUTICO

Las características del paciente, la medicina basada en la evidencia y la experiencia clínica nos permiten seleccionar diferentes estrategias terapéuticas en una patología de baja prevalencia y con pronóstico adverso en el seguimiento. A continuación exponemos un esquema general (Niza 2013) con respecto a las drogas sugeridas en relación con la clase funcional. La estrategia inicial debe incluir la administración de una droga específica y utilizar combinaciones en caso de que aquella fracase. En el Gráfico 8 se destacan sobre la base del nivel de recomendación y evidencia; se observan en amarillo aquellos que tienen impacto en morbimortalidad.

TERAPÉUTICA COMBINADA

Los diversos mecanismos fisiopatológicos que participan en la génesis y perpetuación de la hipertensión pulmonar quizás requieran de un enfoque más integral con inhibición de múltiples vías a través de la combinación de diferentes fármacos.

El estudio STEP11 evaluó a 67 pacientes con HAP en tratamiento con bosentán, que se aleatorizaron a recibir placebo o iloprost inhalatorio durante 12 semanas. El grupo que recibió el prostanoide presentó a los 3 meses de seguimiento mejoría en la clase funcional, test de esfuerzo y parámetros hemodinámicas.

El ensayo clínico, controlado y aleatorizado BREATH 2 incluyó a 33 pacientes con HAP en clase funcional III (76%)-IV (24%) de NYHA, con 81% de la población de etiología idiopática y el resto asociado a enfermedades del colágeno. Se evaluó la eficacia de la combinación de bosentán y epoprostenol en comparación con placebo y epoprostenol; y el esquema combinado demostró una tendencia no significativa a mejorar los parámetros hemodinámicas a las 16 semanas de seguimiento. Debemos señalar que el número de pacientes no fue el adecuado desde el punto de vista estadístico para demostrar un beneficio significativo12.

El estudio realizado por Hoeper et al. demostró que la administración de bosentán como monoterapia presentó una mejoría en la clase funcional y la distancia recorrida en el TCM6. Cuando ocurría el fracaso terapéutico, el agregado de sildenafil demostró mayor consumo de oxigeno, mejoría hemodinámica y en la clase funcional.

Un ensayo publicado incluyó a 9 pacientes con HAP en clase funcional avanzada con buena respuesta inicial al bosentán (11±5 meses). Durante la evolución y con el deterioro clínico se administró sildenafil como estrategia de rescate. La terapéutica combinada fue efectiva al tercer mes y se mantuvo en los 9 meses de seguimiento, expresado a través de la prueba de caminata y el consumo pico de oxígeno, sin observarse eventos adversos significativos13. Sin embargo, debemos destacar que la coadministración de bosentán disminuye en un 50% la concentración plasmática de sildenafil14.

A pesar de los múltiples esfuerzos realizados, hasta la fecha no disponemos de evidencia para recomendar la terapéutica combinada en HAP. Quizás próximas publicaciones (AMBITION), nos permitan disponer de evidencia más concreta al respecto.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA

La selección del esquema farmacológico más adecuado en relación con las características clínicas, hemodinámicas, funcionales y ecocardiográficas del paciente requieren un estrecho seguimiento evolutivo.

Al alcanzar la estabilidad clínica, las visitas se pueden programar en relación con la condición clínica y hemodinámica.

Los parámetros indicativos de adecuada respuesta al tratamiento son:

• Alcanzar y mantener una CF I-II (clínico).

• Sin signos de insuficiencia cardíaca, síncope (clínico - hemodinámico).

• Distancia recorrida superior a 500 metros (funcional).

• Descenso de la concentración sérica del péptido natriurético cerebral (BNP) (hemodinámico).

• PAD menor de 10 mm Hg, índice cardíaco mayor de 2.5 litros/minuto (hemodinámico).

• Parámetros de mejoría de la función del ventrículo derecho, TAPSE >20 mm (ecocardiográfico).

CONCLUSIONES

La HAP es una patología con elevada morbimortalidad, multifactorial, que requiere de un diagnóstico y terapéutica precoz y adecuada. Con el advenimiento de los nuevos esquemas farmacológicos específicos, el pronóstico y la calidad de vida ha variado sustancialmente en nuestros pacientes.

El primer paso consiste en un diagnóstico preciso, adecuada valoración funcional y finalmente una terapéutica ajustada a la condición clínica.

Disponemos de diferentes esquemas como los inhibidores de la PDE-5 (sildenafil, tadalafil), inhibidores de la endotelina (bosentán, ambrisentán, macitentán) y prostanoides (iloprost, treprostinil y epopostenol) que han demostrado ser eficacias en el manejo de la patología y realmente han cambiado la historia natural de la enfermedad.

El planteo sobre la elección del fármaco, va más allá de una controversia y debe basarse en las características individuales del paciente, en la CF, condición hemodinámica, comorbilidades, efectos adversos, etc.

Si bien nos queda mucho camino por recorrer, todo parece indicar que en los últimos años nos hemos aproximados entre el conocimiento básico y la práctica clínica, sustentado el tratamiento más especifico y con una visión más esperanzadora sobre el futuro.

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Autores

Adrián J Lescano
Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto. CABA. Rep. Argentina.

Autor correspondencia

Adrián J Lescano
Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto. CABA. Rep. Argentina.

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Terapéutica farmacológica actual en hipertensión arterial pulmonar

Autores
Adrián J Lescano

Publicación
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Editor
Consejo Argentino de Residentes de Cardiología

Fecha de publicación
2014-12-30

Registro de propiedad intelectual
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