Figura 1. Distribución del recuento de eosinófilos en relación a los signos de severidad.

Figura 2. Distribución del recuento de eosinófilos en relación a la edad.

Figura 3. Distribución de la edad en relación a los signos de severidad.

Introducción

La diarrea por la toxina de Clostridium difficile es la infección intrahospitalaria más frecuente en los Estados Unidos y se encuentra asociada a tasas de mortalidad entre 20 y 30% en pacientes mayores de 65 años1.

Una encuesta sobre prevalencia de infecciones intrahospitalarias en múltiples estados (183 hospitales), llevada a cabo por el Programa de Infecciones Emergentes del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en 2011, evidenció como agente patógeno más frecuente al C. difficile en un 12.1% del total de infecciones intrahospitalarias. Entre los 711 hospitales de agudos en 28 estados en 2010 la prevalencia de infección por toxina de C. difficile (TCD) fue de 7.5 cada 10000 habitantes/día. Según los datos del CDC en 2011, el número de casos incidentes en Estados Unidos fue de 453000, con una incidencia de 147.2 casos cada 100000 habitantes. De estas, el 64.7% fue asociada a cuidados de la salud2.

El interés por este patógeno es cada vez mayor debido a su asociación con el sistema de salud, su impacto en la morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados y, en consecuencia, en el incremento del costo sanitario.

Se estimó que anualmente se produjeron 7601 episodios de diarrea asociada a C. difficile en España (17.1 episodios/año/100000 altas hospitalarias)3.

Por otra parte, la prevalencia de C. difficile hospitalaria en un hospital de alta complejidad en Cali, Colombia, fue de 10 cada 100.000 pacientes hospitalizados4.

En Latinoamérica, en Costa Rica se ha descripto a C. difficile como el principal causante de diarrea nosocomial, con una tasa de infección cercana al 30% de los casos de diarrea.

En Argentina, Legaria y cols. (2003) describieron que de 87 pacientes con sospecha de enfermedad asociada a C. difficile, el 40% eran positivos para la determinación toxigénica a través de ensayo inmunoenzimático5.

Los datos epidemiológicos en nuestro país son escasos. Fue publicado un estudio donde la incidencia de infección por toxina por C. difficile entre 2000 al 2005, fue de 37, 84, 67, 43, 48 y 42 casos respectivamente sobre 10000 pacientes admitidos al hospital6.

Los primeros reportes de C. difficile como causante de enfermedad se dieron en el año 1893, descritos por Finney. Sin embargo, la bacteria fue aislada por primera vez en el año 1935 por Hall y O’Toole como microbiota normal del tracto gastrointestinal en neonatos, denominándose Bacillus difficilis por su dificultad para crecer in vitro. En el año 1978, finalmente, Bartlett determinó que la misma era el principal agente causal de la colitis pseudomembranosa en paciente con tratamiento antibiótico7.

En los últimos años han aumentado exponencialmente los reportes de casos y estudios científicos sobre esta infección, impulsados por su mayor incidencia, sus cambios en la presentación clínica y por la descripción de nuevos factores de riesgo.

Aunque históricamente esta infección estaba asociada con el uso de antibióticos, su epidemiología va modificándose, reportándose con más frecuencia casos en poblaciones que antes no eran consideradas de riesgo, que la convierten en un problema de salud cada vez más complejo3. Otros factores de riesgo que participan son: estancia prolongada en hospitales, especialmente en centros para personas de tercera edad y en la unidad de cuidados intensivos, pacientes con enfermedades crónicas severas (renales y hepáticas), estados de inmunosupresión y quimio/radioterapia, drogas citotóxicas, antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, cirugías gastrointestinales y otros procedimientos invasivos en el tracto gastrointestinal4. Además, han surgido nuevas cepas más virulentas asociadas a una mortalidad más significativa y a mayores tasas de fracaso en el tratamiento.

Si bien en Latinoamérica, debido a la falta de datos epidemiológicos, no se ha documentado la infección por C. difficile como una epidemia (como lo es en Estados Unidos y Europa), los resultados mundiales podrían extrapolarse a nuestro entorno. Por este motivo, el objetivo principal de este trabajo es conocer la frecuencia relativa de casos sobre el total de muestras solicitadas de toxina en nuestro Hospital, considerando que dichos datos resultarían útiles para extremar medidas de prevención y detección precoz de casos potencialmente graves.

Como objetivo secundario, se busca describir la presencia de factores de riesgo en nuestra población, incluyendo a la eosinopenia, identificada recientemente como un factor relacionado al aumento de mortalidad en los casos de infección por TCD. Esto último surge de dos investigaciones en fase preclínica empleando modelos animales que demuestran que las cepas de C. difficile productoras de toxina binaria producen eosinopenia, lo cual podría resultar en un aumento de la severidad de la infección8.

Materiales y métodos

Diseño. Estudio retrospectivo, descriptivo.

Población. [Este estudio cuenta con el aval del Comité de Revisión Institucional del Hospital Británico (#963)]. Pacientes mayores de 18 años internados en el Hospital Británico de Buenos Aires en el período de 2015 a 2017 con TCD positiva en las muestras de materia fecal mediante el método ELISA. Del total de 2153 muestras solicitadas de TCD, resultaron positivas 85 muestras, de las cuales 60 son las analizadas en este trabajo.

Definiciones. Signos de severidad al momento de la infección se denominó a aquellos signos presentes el primer día de consulta por diarrea, o bien, en el día de presentación de la diarrea en pacientes ya internados. Dichos signos incluyeron:

• Hipotensión arterial: definida como presión arterial sistólica menor de 90 mmHg.

• Taquicardia: definida como una frecuencia cardíaca mayor a 100 latidos por minuto.

• Fiebre: definida como temperatura mayor a 38.9 ºC.

• Disentería: definida como la presencia de sangre en materia fecal.

• Distrés respiratorio: definido por la necesidad de asistencia respiratoria mecánica.

• Resolución quirúrgica: definida como la presencia de megacolon tóxico o peritonitis.

Análisis estadístico. Análisis descriptivo. Las variables, de acuerdo a su naturaleza, se expresaron como media y desvío estándar o como porcentaje. Se utilizaron test de Kruskal Wallis para comparar entre más de dos grupos o Mann Whitney para comparar entre dos grupos.

Resultados

De un total de 2153 muestras recolectadas para la detección de la TCD en los pacientes internados en el Hospital Británico en el período comprendido entre 2015 y 2017, 85 resultaron positivas. La frecuencia relativa con respecto al total de muestras tomadas fue de 4% (n=85) de muestras positivas (1 de cada 25). De estas, se analizaron en total las de 60 pacientes que cumplían con criterios de inclusión y exclusión, cuyas características se observan en la Tabla 1.

El 51.6% (n=31) de los pacientes analizados fueron mujeres y el 56,6% (n=34), mayores de 65 años (Tabla 1). Los signos de severidad clínica más frecuentes al momento de la presentación de la infección fueron taquicardia (frecuencia cardíaca mayor a 100 latidos por minuto) en un 20% (n=12), así como hipotensión arterial (presión arterial sistólica menor a 90 mmHg) en el 18.3%11 de los pacientes (Tabla 1).

Las características clínicas de presentación del cuadro en un 70% (n=42) de los pacientes con TCD positiva fueron heces sin moco ni sangre, y solo el 5% (n=3) requirió resolución quirúrgica.

En cuanto a los datos de laboratorio, el 59.5% (n=36) presentó al menos 1 signo de severidad, siendo el más frecuente la hipoalbuminemia, presente en el 31% (n=19) de los pacientes.

Nuestros hallazgos mostraron que el 21% (n=13) presentó un recuento de glóbulos blancos superior a 20000/mm3 y el 26.6% (n=16), un recuento de eosinófilos igual a 0/mm3. Tal como se observa en la Figura 1, se evidencia una progresiva disminución del recuento de eosinófilos a medida que aumentan los signos de severidad: 170.2±203.1, 129.5±172.9 y 118.7±207.2, respectivamente. Más aun, se analizó el recuento de eosinófilos en relación con la edad (≤65 y >65 años), sin observarse diferencia significativa entre ambos grupos (p< 0.32): 57.25±22.64 y 205.2±76.7) (Figura 2).

Debido a que la edad es un factor asociado a la severidad, se analizó la presencia de la misma en dos grupos etarios. No se evidenció diferencia en cuanto a la presencia de signos de severidad clínica entre ambos grupos etarios; solo el 16.6% (n=10) de los pacientes presentaron 2 o más signos de severidad clínica (Figura 3).

Del total de pacientes analizados, el 81% (n=49) presentó entre 2 y 3 factores predisponentes para la infección. El factor predominante fue la internación en las 12 semanas previas al cuadro en el 90% (n=54) de los casos.

El 80% (n=48) de los pacientes recibió tratamiento antibiótico en las 12 semanas previas a la presentación del cuadro, de los cuales el 33% (n=20) había realizado tratamiento con betalactámicos, el 20% (n=12) con vancomicina endovenosa y el 15% (n=9) con metronidazol.

El 60% (n=36) de los pacientes analizados eran inmunodeprimidos, de los cuales el 18% (n=11) presentaba enfermedad oncohematológica activa y el 8% (n=6) neoplasias de órganos sólidos.

De la misma manera, el 15% (n=9) de los pacientes tenía antecedente de infección por C. difficile previa.

Discusión

La prevalencia de infección por C. difficile ha tenido un progresivo incremento en los últimos años. Si bien los datos epidemiológicos a nivel mundial y en Latinoamérica no son precisos, un trabajo multicéntrico realizado en Quebec, Canadá, en 2004 evidenció una incidencia de 22.5 casos de diarrea por C. difficile cada 1000 pacientes admitidos (2.25%) durante 6 meses9; una proporción mayor que la encontrada en el presente trabajo, probablemente vinculada al menor número de pacientes analizados. Se sugiere la realización de un análisis más amplio que permita la extrapolación de los resultados obtenidos.

En nuestro trabajo, la frecuencia de infección por C. difficile fue mayor en mujeres y mayores de 65 años, tal como lo evidencia la encuesta realizada en el Programa de Infecciones Emergentes del CDC en 2011 en 34 países, siendo la causa número 19 de muertes en mayores de 65 años en el año 200910,11. Esto puede estar relacionado a que en pacientes mayores existe una disminución en la producción de inmunoglobulina G antitoxina A, asociada a la presencia de comorbilidades12.

La infección por C. difficile severa tiene una mortalidad superior al 40%. Aunque no existen criterios clínicos que definan la colitis severa o fulminante por C. difficile, esta se caracteriza como la presencia de colitis con signos sistémicos de sepsis (fiebre, taquicardia e hipotensión con requerimiento de vasoactivos) y está presente en el 1-3% de los casos13,14. En concordancia, en el presente trabajo se evidenció un 20% de pacientes con taquicardia y un 18.3% de pacientes con hipotensión arterial como signos clínicos asociados a la infección. No se detectó relación entre la presencia de signos clínicos de severidad y la edad.

Recientemente se ha identificado a la malnutrición y a la hipoalbuminemia como factores que contribuyen a la severidad y recurrencia de la infección, y también la insuficiencia renal avanzada, que ha sido sugerida como un factor de riesgo adicional asociada a mayor mortalidad, menor respuesta a tratamiento y mayor frecuencia de recaídas15. En el presente análisis se identificó que el 31% de pacientes tenía albúmina sérica menor a 2.5 g/dl y el 30% presentaba un clearance de creatinina menor a 60 ml/min.

Ante la falta de indicadores confiables y validados para guiar el curso de la enfermedad y su tratamiento, Kulaylat et al. en un estudio realizado en 2018 evidenciaron que la ausencia de eosinófilos en sangre periférica no es solo un factor independiente de mortalidad intrahospitalaria, sino que también está asociado a mayores probabilidades de enfermedad grave que requieran cuidados intensivos, uso de vasopresores y cirugía8. En el presente trabajo se evidenció en el 26.6% de los pacientes un recuento de eosinófilos en sangre periférica igual a 0/mm3, y una progresiva disminución de los mismos a medida que aumentaba la severidad del cuadro; esta tendencia fue clara, sin embargo, limitada al número bajo de pacientes de pacientes analizados. Esto nos permitiría inferir que la ausencia de eosinófilos en sangre es un posible factor asociado a mayores eventos adversos, permitiendo identificar pacientes de mayor riesgo de forma precoz.

El factor de riesgo más conocido para el desarrollo de la infección es el uso de antibióticos en un 90% de los casos16. Los más frecuentemente asociados son la ampicilina, las cefalosporinas de tercera generación y la clindamicina, mientras las fluoroquinolonas son las más relacionados con brotes nosocomiales17. En el presente trabajo se evidenció que 48 pacientes (80%) recibió antibióticos, siendo los más frecuentes los betalactámicos.

La prevalencia de esporas de C. difficile en el medioambiente es relativamente alta entre los hospitales e instituciones de cuidado a largo plazo, lo cual conduce a mayores tasas (10-25%) de colonización en adultos en comparación a los no expuestos a este factor1. En el presente trabajo, el factor predisponente más frecuente fue la internación previa en un 90% de los casos.

El sistema inmunológico humano innato y adquirido parece jugar un papel en la infección. Defectos específicos en la fagocitosis de los polimorfonucleares se han observado en la vejez y en pacientes posoperados de cáncer. La respuesta inmune adquirida especialmente contra toxinas A y B se sabe que influye en la expresión de la enfermedad y su curso. Sin embargo, no está claro si los profundos cambios inmunológicos debidos al cáncer (sin quimioterapia, antimicrobianos, hospitalizaciones) puede conducir a la infección18.

Los pacientes infectados por VIH, en particular, pueden tener un menor número de células B de memoria, dando como resultado la reducción en los títulos de IgG frente a antígenos. Un recuento de CD4 de < 50/mm3 se asoció con colitis por C. difficile en pacientes infectados por VIH18. Evidenciamos que el 60% de los pacientes tenía algún tipo de inmunosupresión, siendo el más frecuente la presencia de enfermedad oncohematológica activa.

La diarrea por C. difficile recurrente se observa en el 5-40% de los pacientes. Kyne et al. mostraron que los factores de riesgo independientes asociados a recurrencias incluyen la edad mayor a 65 años, mayor severidad de la infección, y la exposición a antibióticos adicionales luego de concluido el tratamiento de la enfermedad19. Entre los datos recabados, encontramos un 15% de pacientes con antecedentes de infección por C. difficile previa.

En conclusión, consideramos que el recuento de eosinófilos podría constituir una herramienta precoz, rutinaria y accesible para evaluar la severidad del cuadro, aunque nuevos estudios con mayor número de pacientes analizados son necesarios para verificar nuestros hallazgos.

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Eosinopenia como factor de severidad en pacientes con infección por Clostridium difficile

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